S-腺苷蛋氨酸对原发性肝癌术后肝损伤的治疗作用及机制研究

夏星星

(湖北中医药大学附属红安县中医医院，湖北 荆州 434300)

原发性肝癌是一种常见的肝脏恶性肿瘤，临床常予以手术治疗[1]。近年来，随着介入手术技术的临床推广，肝动脉化疗栓塞（TACE）手术被广泛应用于原发性肝癌的手术治疗中[2]。研究发现，多数原发性肝癌患者病情确诊时已经到了晚期，予以手术切除治疗意义不大，这使得TACE 手术成为临床治疗原发性肝癌的首选术式。行TACE 手术可保证肝脏局部化疗药物的高浓度，且栓塞肝动脉后可对肿瘤血液供应予以阻断，从而限制肿瘤进一步发展。近年来研究发现，对原发性肝癌患者行TACE 手术后，栓塞剂不仅会栓塞肿瘤血管，同样会使正常肝组织的血液供应明显减少，导致肝细胞缺血、缺氧的发生[3]。此外，化疗药物在抑制肿瘤细胞活性的同时，还会抑制正常肝细胞增殖，引发术后急性肝功能损伤。临床对原发性肝癌患者进行TACE 手术后，常予以保肝治疗[4]。S- 腺苷蛋氨酸是多种物质的作用底物，具有提高细胞膜流动性、促进胆汁排泄及胆酸分泌等多重作用，常被用于原发性肝癌TACE 术后保肝治疗中[5]。基于此，本研究特选取2021 年1 月至2022 年1 月期间于我院行手术治疗的原发性肝癌患者60 例作为研究对象，进行分组对比（TACE 手术后采取不同的保肝措施），旨在研究S- 腺苷蛋氨酸对原发性肝癌术后肝损伤的治疗作用，并分析作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究对象为2021 年1 月至2022 年1 月期间于我院行手术治疗的原发性肝癌患者60 例。将其随机分为观察组和对照组，每组各30 例患者。观察组：男性患者14 例，女性患者16 例；年龄区间45 ～63岁，平均年龄（54.32±1.27）岁；病程2 ～5 年，平均病程（3.41±0.25）年；肝功能Child-Pugh 分级A级、B 级、C 级的患者分别有10 例、15 例、5 例，占比分别为33.33%、50.00%、16.67%。对照组：男性患者15 例，女性患者15 例；年龄区间46 ～64 岁，平均年龄（55.20±1.19）岁；病程3 ～5 年，平均病程（3.93±0.35）年；肝功能Child-Pugh 分级A 级、B 级、C 级的患者分别有11 例、14 例、5 例，占比分别为36.67%、46.67%、16.67%。两组的年龄、性别、病程、肝功能Child-Pugh 分级相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 病例纳入及排除标准

纳入标准：1）病情符合临床关于原发性肝癌的诊断标准，存在肝硬化、肝炎病史，血清甲胎蛋白（AFP）持续升高，且水平≥400 μg/L，影像学检查显示肝内存在占位性病变；手术前穿刺，取活体组织进行病理检查，显微镜下发现癌细胞[6]；符合行TACE 手术的适应证。2）肝内存在微小癌灶，直径约为1.0 cm，伴有肝区疼痛、消化道不适症状。3）血糖、血钙升高，红细胞增多。4）同意参加本次研究。排除标准：1）伴发精神障碍、神经系统疾病。2）伴有免疫功能障碍。3）存在TACE 手术禁忌证。4）过敏体质。5）处于妊娠期或哺乳期。

1.3 治疗方法

在TACE 手术后，对照组予以常规保肝治疗。常规保肝治疗方法：使用药物包括肝泰乐、维生素C 注射液、肌苷注射液。肝泰乐（生产厂家：山西云鹏制药有限公司，批准文号：国药准字H14020789，规格：100 mg×24 s/ 盒）用法：每次服2 片，每日服3 次。维生素C 注射液（生产厂家：新乡东升制药有限公司，批准文号：国药准字H41020286，规格：2 mL:0.5 g）用法：静脉滴注，每次100 ～250 mg，每日1 次。肌苷注射液（生产厂家：郑州卓峰制药有限公司，批准文号：国药准字H20043382，规格：2 mL:0.1 g×10支/ 盒）用法：静脉滴注，每次200 ～500 mg，每日1 ～2 次。在此基础上，观察组使用S- 腺苷蛋氨酸保肝。S- 腺苷蛋氨酸（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20103110，规格：以腺苷蛋氨酸计，0.5 g×5 支）用法：静脉注射，每日500 ～1000 mg。两组均治疗2 周。

1.4 观察指标

1）治疗前、治疗7 d 及14 d 后，分别检测两组的肝功能指标，检测指标包括总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酸氨基转移酶（AST）。检测方法：抽取两组患者的空腹静脉血，3 mL/ 例。取血液样本置于离心机中离心处理5 min，离心机转速3000 r/min，取血清样本冷冻保存。采用全自动生化分析仪检测TBIL、ALT、AST 水平。2）治疗前后，统计两组中不同肝功能分级患者的占比。

1.5 统计学分析

用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，绘制样本数据直方图，行正态性检验。计量资料以（±s）表示，行t检验，计数资料以百分比（%）表示，行卡方(χ²) 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组血清TBIL、ALT、AST 水平的对比

治疗前，两组患者血清ALT、AST、TBIL 的水平相比，P＞0.05。治疗7 d、14 d 后，两组患者血清ALT、AST、TBIL 的水平均低于治疗前，P＜0.05。治疗7 d 后，两组患者血清ALT、AST、TBIL 的水平相比，P＞0.05。治疗14 d 后，观察组患者血清ALT、AST、TBIL 的水平均低于对照组患者，P＜0.05。详见表1。

表1 治疗前后两组血清TBIL、ALT、AST 水平的对比（± s）

表1 治疗前后两组血清TBIL、ALT、AST 水平的对比（± s）

组别 时间 血清ALT（U/L） 血清AST（U/L） 血清TBIL（μmol/L）对照组（n=30）治疗前 99.21±9.56 109.87±2.51 62.9±9.57治疗7 d 后 72.05±7.51 82.01±8.47 42.31±4.02治疗14 d 后 42.31±6.32 53.01±9.01 31.02±4.23观察组（n=30） 治疗前 99.10±9.97 109.67±2.50 63.2±8.62治疗7 d 后 72.10±7.29 82.20±8.06 42.62±4.01治疗14 d 后 30.02±5.21 34.15±8.23 25.31±3.69 t 值/P 值（对照组治疗前与治疗7 d 后相比） 12.307/0.000 17.273/0.000 10.865/0.000 t 值/P 值（对照组治疗前与治疗14 d 后相比） 27.194/0.000 33.298/0.000 16.688/0.000 t 值/P 值（观察组治疗前与治疗7 d 后相比） 11.974/0.000 17.829/0.000 11.857/0.000 t 值/P 值（观察组治疗前与治疗14 d 后相比） 33.635/0.000 48.090/0.000 22.133/0.000 t 值/P 值（组间治疗7 d 后相比） 0.026/0.979 0.089/0.929 0.299/0.766 t 值/P 值（组间治疗14 d 后相比） 8.219/0.000 8.465/0.000 5.572/0.000

2.2 治疗前后两组肝功能分级分布的对比

治疗前，两组中不同肝功能分级患者的占比相比，P＞0.05。治疗后，两组中肝功能Child-Pugh 分级A级患者的占比相比，观察组高于对照组，P＜0.05 ；两组中肝功能Child-Pugh 分级B 级患者的占比相比，观察组低于对照组，P＜0.05 ；两组中肝功能Child-Pugh 分级C 级患者的占比相比，P＞0.05。详见表2。

表2 治疗前后两组肝功能分级分布的对比[例（%）]

3 讨论

脂肪性肝病和病毒性肝炎是发病率较高的肝病。与之相比，药物性肝损伤发病率略低[7]。有研究显示，可引发药物性肝损伤的药物包括抗肿瘤所用化疗药、抗菌药、抗病毒药、抗结核药等[8]。在药物性肝损伤中，急性药物性肝损伤较为常见。急性药物性肝损伤患者在前期以尿色深、乏力、呕吐、纳差、恶心等为主要表现。后期可出现少尿、肝肿大、肾功能减退、代谢性酸中毒等症状。原发性肝癌术后肝损伤属于急性药物性肝损伤[9]。

TACE 手术现已成为临床治疗原发性肝癌的首选方式。随着此手术的临床应用，越来越多研究者发现，TACE 手术使用的栓塞剂（碘油）在对肿瘤血管起到栓塞作用的同时，还会明显减少患者正常肝组织的血液供应。正常肝组织供血量减少可使肝细胞缺血缺氧甚至坏死。此外，TACE 手术期间需使用5-氟尿嘧啶、羟基喜树碱、奥沙利铂、表阿霉素等化疗药物。这些化疗药物具有低选择性，既可以抑制肿瘤细胞增殖，同时也会抑制正常肝细胞的增殖，损伤正常肝细胞功能。TACE 手术后，对原发性肝癌患者予以保肝治疗十分必要。

S- 腺苷蛋氨酸属于天然物质，存在于各种生物体内，具有转甲基、转氨丙基、转硫等多重生理作用[10]。S- 腺苷蛋氨酸的转甲基作用：S- 腺苷蛋氨酸作为重要的甲基供体，可为多种甲基转移反应提供甲基供体[11]。此外，核酸与蛋白质的甲基化修饰过程、氨基甲基化也需要S- 腺苷蛋氨酸参与。S- 腺苷蛋氨酸的转氨丙基作用：S- 腺苷蛋氨酸参与生物胺的合成主要通过转氨丙基实现。真核生物中存在多种多胺，主要包括亚精胺和精胺。S- 腺苷蛋氨酸经反应可生成亚精胺和精胺。研究发现，在早期肝癌患者体内，S- 腺苷蛋氨酸生成亚精胺和精胺的途径会被诱导强化[12]。S- 腺苷蛋氨酸的转硫作用：S- 腺苷蛋氨酸属于含硫化合物活性前体，通过此作用可促使高半胱酸生成，高半胱酸经分解代谢可使半胱酸生成，从而生成以谷胱甘肽为代表的含硫化合物，此类物质具有抗氧化及解毒功能，广泛存在于生物体内。研究发现，慢性肝病患者体内S- 腺苷蛋氨酸合成谷胱甘肽量减少，以谷胱甘肽为代表的含硫化合物含量明显降低[13]。近年来研究发现，S- 腺苷蛋氨酸被证实可应用于恶性肿瘤防治领域[14]。S- 腺苷蛋氨酸为甲基基团供体，对相关癌基因的表达可起到明显抑制作用，使肿瘤侵袭性降低，避免癌细胞远处转移，上述作用主要通过诱导基因高甲基化、逆转其整体低甲基化实现。研究发现，S- 腺苷蛋氨酸具有多重作用，包括促进肝细胞再生、分化及调节肝细胞对各种损伤的敏感程度等[15]。S- 腺苷蛋氨酸可提高细胞膜流动性，提高Na+-H+转运活性，促使胆汁分泌，对胆酸提取和分泌有促进作用，降低不良因素对胆汁的影响。由于S- 腺苷蛋氨酸可作用于多种物质，从而有效提高肝脏的解毒能力，其多被用于治疗肝内胆汁淤积、病毒性肝炎及肝癌等疾病引起的肝损害。

本研究中，观察组在TACE 术后给予常规保肝治疗的基础上，使用S- 腺苷蛋氨酸进行治疗，治疗7d、14 d 后，各项肝功能指标均有所降低，且随着治疗时间延长，其肝功能指标水平逐渐越低。本研究的结果证实，原发性肝癌TACE 术后应用S-腺苷蛋氨酸，可治疗术后肝功能损伤，快速修复肝功能。