43例血管肉瘤临床治疗结果分析

薛瑞峰 方志伟 刘佳勇 谭智超 白楚杰 李舒 高天 张路 王新宇 樊征夫

血管肉瘤约占软组织肉瘤（soft tissue sarcomas，STS）的1%～2%，特点是侵袭性生长，根治性手术和辅助放疗是局部治疗的基础[1-2]。与单纯手术相比，综合治疗与改善预后相关。然而，即使采用综合治疗，以往的研究也显示了预后不良的结果，50%的患者会在2年内出现复发或转移，并导致死亡[2-3]。化疗在晚期血管肉瘤中的作用尚存在争议。将化疗和放疗作为单独治疗或在手术切除之前进行，可能成为一个潜在改善此类患者预后的策略。一项针对不能切除的皮肤血管肉瘤患者Ⅱ期研究显示，每周紫杉醇治疗的疾病控制率为74%[3]。有研究报道在淋巴结阴性头皮血管肉瘤患者中同步使用放化疗（紫杉醇或多西他赛）[4]。该研究发现同步化疗后再进行维持性化疗与无进展生存的改善相关。对于预后情况较差的血管肉瘤患者则需要新的、有效的治疗方法。本研究回顾性分析血管肉瘤患者接受手术、化疗、放疗的结果，经比较后确定结果的预测因素，以期帮助临床医师为患者选择更合适的方案。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2000年1月至2021年3月北京大学肿瘤医院收治的43 例血管肉瘤患者临床资料。纳入标准：1）经本院病理学确诊，并在本院进行系统治疗；2）病历资料及随访完整者；所有患者的组织标本均经过病理科专家的审核且确诊。排除标准：1）临床资料不完善，无法进行临床评估；2）失访。本研究共纳入43 例血管肉瘤患者，男性28 例，女性15 例，年龄23～82 岁，中位年龄52 岁。

1.2 方法

根据2021 版NCCN 指南[5]推荐选择治疗方案和治疗时间。根据病变起源分为深部和浅表，深部指病灶起源于深筋膜下或肌肉、骨骼等器官，或起源于实质性脏器的肿瘤；浅表指起源于皮肤或深筋膜浅层的肿瘤；患者分为非手术治疗和手术治疗。非手术治疗指未接受手术治疗的患者，包括化疗和（或）放疗，免疫治疗和靶向治疗等方式；手术治疗指单纯手术、手术+化疗和（或）放疗；手术方式包括肿瘤局部切除、扩大切除。根据患者是否接受药物治疗分为有化疗组和无化疗组。疗效评价：根据实体肿瘤反应评价标准（RECIST 1.1）[6]，通过磁共振成像或计算机断层扫描等影像学评估治疗的最佳反应。作为对比基线治疗，开始治疗前均行影像学检查，包括原发病灶部位和（或）转移病灶部位。治疗过程中，一般化疗每2 个疗程复查上述影像学检查，与基线对比，评估疗效。术后每3 个月复查。随访：无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从开始治疗至疾病进展、死亡或最后一次随访时间。总生存期（overall survival，OS）定义为从开始治疗至死亡或最后一次随访时间。随访方式包括住院、门诊及电话随访，截至2022年5月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。所有的检验均采用双侧检验，生存分析采用Kaplan-Meier 法，组间差异采用Log-rank 检验，分类变量采用x2检验或Fisher 精确检验，连续变量采用t检验。使用Cox回归模型通过单因素和多因素分析确定预后因素。单因素分析检验的变量包括年龄、性别、原发肿瘤部位、肿瘤大小、深度、有无破溃、肿瘤分级、治疗方式和转移情况。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

43 例血管肉瘤患者的ECOG 评分0～1 分38 例（88.4%），2 分5 例（11.6%）。转移部位以肺、骨和淋巴结比较常见，共7 例（16.3%），少见还有肝、脑及软组织等部位，共3 例（7.0%）。不同治疗阶段接受过药物治疗的患者共34 例（79.1%），所用药物包括多柔比星脂质体、达卡巴嗪、吉西他滨、多西他赛、白蛋白紫杉醇、恩度、程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）等，其中化疗患者21 例（48.8%），单纯行免疫治疗或靶向治疗患者13 例（30.2%）。共13 例（30.2%）患者接受过放疗，初治后放疗4 例（9.3%），复发后放疗或局部晚期姑息性放疗9 例（20.9%）。患者OS 和PFS 的影响因素见表1，2。

表1 OS 的影响因素

表1 OS 的影响因素 （续表1）

表2 PFS 的影响因素

2.2 生存分析

在随访截止时间内，22 例（51%）患者生存，21 例（49%）死亡。20 例（95.2%）死亡与疾病相关，1 例（4.8%）死亡与化疗毒性相关（出现免疫性肺炎致死）。全组中位随访时间为52（6～131）个月。中位PFS 为16 个月，95%CI 为6.3～25.7 个月，1、3、5年的PFS分别为55.6%、34.3%和22.2%。中位OS 为52 个月，95%CI 为13.14～90.86 个月，1、3、5年的OS 分别为93.0%、61.1% 和49.7%。PFS 生存曲线见图1。单因素分析显示，发病部位、肿瘤深度、病理分级及治疗方式与PFS 相关见图2。发生于四肢的血管肉瘤患者，预后要优于躯干及头皮肿瘤的患者。多因素分析显示，肿瘤深度及治疗方式是PFS 的独立预后因素（P＜0.05，表3）。

表3 Cox 多因素分析

图1 PFS 生存曲线

图2 PFS 与发病部位、肿瘤深度、分级及治疗方式的相关性分析

OS 生存结果分析见图3。单因素分析显示，肿瘤深度、破溃、分级及治疗方式与OS 相关见图4。多因素分析显示，肿瘤深度、破溃、分级是OS 的独立预后因素（P＜0.05，表4）。

表4 Cox 多因素分析（总生存）

图3 OS 生存曲线

图4 OS 与肿瘤深度、破溃、分级及治疗方式相关

化疗方面，无化疗组22 例（51%），有化疗组21 例（49%）。无化疗组中位PFS 为12 个月，1、3、5年分别为50.0%、29.8%、17.9%；有化疗组中位PFS 为20个月，1、3、5年分别为61.5%、38.7%、29.0%；两组差异无统计学意义（P=0.486） 。无化疗组中位OS 为43 个月，1、3、5年分别为86.4%、60.5%、48.4%；有化疗组中位OS 为71 个月，1、3、5年分别为95.0%、60.2%、50.2%；两组差异无统计学意义（P=0.700）。

2.3 典型病例

患者男性，67 岁，2021年3月发现右侧头皮下肿物，原发灶约1 cm，于外院行非计划性局部切除，术后病理为血管肉瘤。术后3 个月复发，生长迅速，大小长至6 cm×3 cm，伴右颜面部及眼睑弥漫性水肿。2022年6月于本院行吉西他滨+多西他赛方案化疗，2 个周期后评效PR，继续化疗4 个周期，2022年10月结束化疗，2021年11月行扩大切除+皮瓣修复+植皮（图5）。术后病理为未见肿瘤细胞，临床达完全缓解。

图5 患者治疗过程

3 讨论

血管肉瘤发病率极低，限制了较大规模的临床研究，因此目前鲜见比较规范的治疗模式。Ogawa 等[7]报道48 例头面部血管肉瘤的5年OS 率为21.7%。Depla 等[8]报道一组放疗相关血管肉瘤资料，5年OS 率、PFS 率分别为43%、32%。与本研究结果基本一致。

对于局限期的血管肉瘤患者而言，手术切除是唯一可获得局部根治效果的治疗方式。手术治疗已被认为是影响血管肉瘤疾病结局和生存的重要因素[9]。有研究对同一家医院接受治疗的72 例血管肉瘤患者进行分析，43 例患者接受手术治疗，与接受放疗或化疗的患者相比，生存期更长[10]。该研究结果显示，治疗方式与患者的OS 率、PFS 率相关，手术治疗组优于非手术治疗组。但是该结果仅限于行扩大切除或根治性切除手术的患者，单纯局部切除并未显示患者获益。本研究13 例行局部切除的患者，均于外院非计划性切除，术前缺乏明确病理诊断，术后1 例及时行辅助放化疗，2年后出现复发并转移，OS 为27 个月。另2 例患者3 个月后发现远处转移，其余患者于术后1～6个月出现局部复发。因此，盲目手术不可取。本研究10 例未接受手术治疗的患者中，6 例病变位于头皮，2 例位于心包，其余2 例为肺内和耻骨发病，多为局部晚期或伴有转移，无法接受手术治疗。由此可见，排除治疗不规范的因素干扰后，因为在选择患者进行手术和（或）辅助治疗时存在固有的选择偏倚，所以有时很难解释回顾性数据。对于局限期的血管肉瘤，治疗标准仍然是确定的广泛性手术切除，特别是在手术切缘较近的情况下，行放疗可能提高局部控制率。

有回顾性研究提示辅助放疗可以提高局部控制和生存率[11]。一项48 例头面部血管肉瘤患者的回顾性分析中，患者接受手术联合放疗2年OS 为45.8%，仅接受手术或放疗的患者2年OS 为11.1%，而无任何治疗的患者2年OS 为0%[7]。该组患者共13 例（30%）接受过放疗，放疗剂量40～60 Gy，以头面部居多，占61.5%（8/13）。放疗患者以局部晚期无法手术而行姑息性放疗及术后为控制局部复发行辅助放疗为主。本研究中放疗患者比较分散，所以未进行生存分析。但是放疗作为一项有效的治疗手段，应引起更多关注并被合理应用。化疗在血管肉瘤的治疗中具有非常重要的作用。一项回顾性研究显示，化疗可以改善预后[12]。以蒽环为基础的方案一直被认为是软组织肉瘤患者的一线治疗，但与其他软组织肉瘤亚型相比，血管肉瘤对紫杉类药物同样特别敏感。2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[5]推荐血管肉瘤首选的化疗方案是紫杉醇。紫杉醇单药治疗被认为是血管肉瘤的一种积极有效的治疗方法，经常用于转移性疾病的一线或二线治疗。

目前鲜见关于紫杉类药物和蒽环类药物在血管肉瘤患者中的前瞻性、双盲实验。临床以蒽环类和紫杉类为基础的化疗方案的选择和顺序尚存争议。有研究表明，头颈部皮肤血管肉瘤和放射性相关血管肉瘤对紫杉类药物的反应较高[13]。然而，Penel 等[14]分析了149 例转移性血管肉瘤患者的预后，其中46.9%接受蒽环类为主的方案治疗，31.5%接受每周紫杉类治疗，10.7%接受其他方案（索拉非尼、铂为主的治疗方案、长春瑞滨、达卡巴嗪、异环磷酰胺、长春新碱、环磷酰胺）治疗，研究显示，两种主要血管肉瘤治疗方法（紫杉类和蒽环类）的疗效和生存率相似。Italiano 等[12]研究结果显示，单药阿霉素和每周紫杉醇方案对血管肉瘤有相似的疗效。该研究接受过药物治疗的患者共34 例（83.7%），其中化疗患者21 例（48.8%），所用药物包括多柔比星脂质体、达卡巴嗪、异环磷酰胺、吉西他滨、多西他赛、白蛋白紫杉醇、恩度、PD-1 等。化疗方案以蒽环类和紫杉类为主，其中10 例患者化疗过程中肿瘤耐药后出现进展而多次调整方案，因该研究样本量较小，化疗方案复杂多样，分析结果显示接受化疗组和未接受化疗组比较有生存优势，但未达到统计学差异。然而在临床治疗过程中发现，患者对该方案出现耐药后，调整方案继续治疗仍能获益。总之，蒽环类和紫杉类方案对血管肉瘤均有显著效果，应该在大多数患者中依次使用，目前没有足够的数据支持其中一种作为最佳一线药物。另外，考虑到化疗在血管肉瘤中的显著疗效，对于局部不能切除的患者，可以考虑通过新辅助化疗进行转化治疗，使肿瘤缩小达到可切除状态。该研究中2 例患者经过术前新辅助治疗后，手术切除标本提示未见明确肿瘤细胞，达到完全缓解，从而实现了理想的转化治疗。Heinhuis 等[15]总结分析了24 篇相关文献，提出新辅助化疗能使肿瘤缩小，提高局部切除的效果。然而目前鲜见相关的前瞻性随机研究得出关于改善患者生存的最终结论。

靶向药物在血管肉瘤治疗方面的疗效仍在探索阶段。酪氨酸激酶抑制剂（the tyrosine kinase inhibitor，TKI）索拉非尼在复发或转移性血管肉瘤中显示了一些效果，实际上比研究组中其他肉瘤亚型的反应更好。结果显示反应率达14%，中位PFS 为3.2 个月，中位OS 为14.3 个月[16]。另一项回顾性评估显示TKI类药物培唑帕尼缓解率20%，中位PFS 为3 个月，中位OS 为9.9 个月[17]。该组患者中有1 例依次使用紫杉类、蒽环类、吉西他滨多次化疗后出现肿瘤进展，用安罗替尼维持7 个月后出现耐药。因为血管肉瘤是一种起源于血管结构的肿瘤，且血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在逻辑上过表达，所以VEGF 抑制剂贝伐珠单抗是一种可能有效的药物。一些研究者推测贝伐珠单抗可以阻止血管肉瘤的进展。然而，在一项Ⅱ期研究中，显示该药对晚期血管肉瘤疗效有限，仅2 例患者达到部分缓解[18]。血管靶向类药物能否在血管肉瘤的治疗过程中提供帮助，有待我们继续进行相关临床研究。

鉴于本研究中的回顾性分析，导致其结果具有一定的局限性：1）样本量较小，可能会影响统计分析数据的准确性及权威性。但考虑到该病的罕见性，这仍然是一个相对较大的样本。2）本研究为非前瞻性研究，患者临床治疗方案的选择存在一定的偏倚。3）血管肉瘤的治疗比较复杂，目前没有较好的统一方案，因此在提供的治疗中存在异质性。此外，病例随访时间较短，部分结果未达到终点。本研究虽然存在以上局限性，但其对于血管肉瘤临床治疗仍具有一定的参考意义。

综上所述，血管肉瘤是恶性程度较高的肿瘤，肿瘤进展快，易复发和转移，预后较差，应早诊断、早治疗。临床医师应避免盲目非计划手术，可采用新辅助治疗使患者从中获益；强调手术、化疗、放疗的综合治疗，选择合理的治疗方案，在规范治疗的基础上，强调个体化治疗。