近20年中医药防治化疗后骨髓抑制研究现状可视化分析

熊宏泰，高劲，于惠博，郑红刚

中国中医科学院广安门医院，北京 100053

国际癌症研究署（IARC）发表的《2020全球癌症统计报告》预测全球癌症新发病例到2040年将超过2 700万人[1]。化学疗法是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但化疗后患者很可能出现不同程度的血细胞减少即骨髓抑制，从而发生免疫功能下降、感染、贫血、出血等现象[2]，导致化疗被迫中断，同时影响患者的生活质量。随着恶性肿瘤中西医结合治疗的发展，中医药防治化疗后骨髓抑制日益受到关注。古籍无“骨髓抑制”记载，医家多根据其临床表现如头晕乏力、体重下降、腰膝酸软或易出现低热等，将其归为“虚劳”“血虚”“内伤发热”等范畴[3]，对应的中医药治法有较大差异。归纳和分析中医药防治化疗后骨髓抑制文献有利于研究者对该领域研究整体认识和把握。

知识图谱是一种文献计量学领域的结构化的数据表示形式，能够通过知识提取、知识表示、知识推理、知识融合，并利用可视化图谱形象地展示科研领域的热点信息和发展趋势[4]。CiteSpace和VOSviewer分别由陈超美教授和Van Eck教授牵头开发[5-6]，二者均为知识图谱研究中常用且影响力较高的分析软件。本研究基于上述2款软件，对近20年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献进行整理及分析，以期了解该领域的研究热点、研究前沿及趋势，为今后进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

以中国期刊全文数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）为数据来源进行检索。检索式：（“骨髓抑制”or“贫血”or“造血系统”or“血细胞”or“白细胞”or“粒细胞”or“红细胞”or“血小板”or“血红蛋白”）and（“化疗”or“化学治疗”）。学科限定为“中医学”“中药学”“中西医结合”。检索时间范围：2002年1月1日－2021年12月31日；文章来源类型：学术期刊及学位论文；检索时间：2022年3月13日。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①主题与中医药防治化疗后骨髓抑制密切相关的文献；②回顾性分析、临床试验、基础研究、名医案例等原始研究及医案文献；③有完整题录信息的文献。

排除标准：①系统综述、数据挖掘、网络药理学等非原始研究文献；②学术理论分析类文献；③年份、作者或关键词等题录信息缺失的文献；④重复发表文献。

1.3 数据录入

2名研究者独立按照纳排标准对文献进行筛选、提取，对于难以确定是否纳入可视化分析的文献，通过申请第三方阅读全文后协商决定。将最终纳入分析的文献以Refworks格式批量导出，导出的文献记录包含发表年份、标题、作者、关键词、摘要等信息。将具有相同含义但表达不同的关键词合并，如“中医证型”和“辨证分型”，“疗效评价”和“疗效评估”等。

1.4 数据分析

运用VOSviewer1.6.17软件对纳入文献进行分析并构建作者合作网络密度图及关键词共现图谱。密度视图中区域颜色的深浅代表区域内节点的数量和联系的紧密程度；共现图谱中节点大小代表关键词出现的频次，节点间的连线代表关键词之间的关联性。参数设置：Type of analysis（分析类型）选择Co-authorship（作者合作分析）及Co-occurrence（关键词共现分析），选择Co-authorship时，Minimum number of documents of an author（作者最小发文量）设定为2；选择Co-occurrence时，Minimum number of occurrences of a keyword（关键词最小频次）设定为5。根据普莱斯定律[7]可进一步计算核心作者的数量：其中M max为发文最多作者的发文数量，N为核心作者发文量最小值，发文量高于N值的作者即为该领域的核心作者。

运用CiteSpace5.8.R3软件对纳入的文献进行关键词中介中心性分析、关键词聚类分析及突现词分析。中介中心性是衡量节点在共现网络中信息传递能力的关键指标，中介中心性>0.1可认为节点在整个网络中发挥桥梁和枢纽的作用；聚类分析及突现词分析可反映领域内知识结构及其动态变化过程。参数设置：Time Slicing（时间分区）选择2002年1月－2021年12月，Years Per Slice（时间切片）设定为1年，Node Types（节点类型）选择Keyword（关键词），设定Pathfinder（寻径剪裁）、Pruning the merged network（修剪合并网络）、Pruning sliced networks（修剪切片网络）3种修剪算法对图谱进行剪切。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检得到5 743篇文献，通过NoteExpress软件剔除题名与作者同时重复的文献，得到4 605篇初筛文献。经过逐层筛检，最终纳入分析文献2 640篇，文献筛选流程及结果见图1。

图1 纳入文献筛选流程

2.2 发文时间分布

2004年发文量最少，仅52篇，2016年发文量最多（221篇）。发文趋势主要分为3个阶段：①增长阶段（2002－2010年）。虽然2004年及2008年发文量较前一年稍有下降，但本阶段年发文量总体来说处于快速增长状态，2010年发文量约为2002年发文量的3倍。②波动阶段（2011－2016年）：本阶段一直处于高发文量水平，但起伏波动较大。③下降阶段（2017－2021年）：2016年发文量达近20年最高后，本阶段发文量较前下降，2021年发文量与2012年基本持平。见图2。

图2 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献发文时间分布

2.3 作者合作网络

2 640篇纳入文献包含5 584名作者，其中发文量最高的作者为贾英杰（21篇）、其次为李小江（13篇）和林丽珠（10篇）。已知发文最多的作者M max=21，根据普莱斯定律计算可得N=3.43，因此发文量≥4篇的作者可看作核心作者，共计125人。发文量≥2篇的作者合作网络密度视图见图3，共涉及967位作者，形成13个较稳定的研究团队，分别以杨国旺、林洪生、徐凯、陈信义、侯丽等为核心研究者，其中发文量较多的杨国旺团队由13位核心作者构成。侯丽团队与陈信义团队、林洪生团队与杨国旺团队已在领域内进行了学术合作。

图3 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献作者合作网络密度视图（发文量≥2篇）

2.4 关键词共现

2 640篇纳入文献包含3 745个关键词，频次≥5的关键词共计349个，纳入并构建关键词共现图谱，见图4。

图4 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献关键词共现网络（频次≥5）

剔除检索主题词后统计得到频次>25的关键词15个，见表1。其中频次排名前5位的关键词为乳腺癌（136次）、免疫功能（117次）、肺癌（99次）、肿瘤（97次）、生活质量（90次）。将防治化疗后骨髓抑制的中医疗法按频次排序，见表2。其中高频中药复方有八珍汤（25次）、当归补血汤（19次）、归脾汤（14次）、四君子汤（13次）；高频中药制剂有参芪扶正注射液（35次）、参麦注射液（22次）、艾迪注射液（20次）；高频单味中药有黄芪（21次）；高频外治疗法有艾灸（19次）、隔姜灸（15次）、针刺（8次）。

表1 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献高频关键词（频次>25）

表2 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献中医疗法（频次≥8）

排除不符合主题的关键词，中介中心性>0.1的前15位关键词见表3。其中排名前5位的关键词分别为白血病（0.33）、毒副反应（0.25）、中医治疗（0.24）、中医证型（0.24）、肿瘤（0.22），提示这些关键词既是研究热点，也是研究的知识基础。

表3 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献关键词中介中心性（中介中心性>0.1）

2.5 关键词聚类

关键词聚类分析得到67个聚类，剔除较小聚类后得到较大的15个聚类，关键词聚类图谱见图5。结果显示，聚类模块值Q=0.840 8，聚类平均轮廓值S=0.947 9。其中Q>0.3说明图谱聚类结构显著，S>0.7说明聚类可信度高。聚类0：益血组方；聚类1：非小细胞肺癌；聚类2：健脾生血汤；聚类3：八珍汤；聚类4：小鼠；聚类5：归脾汤；聚类6：穴位注射；聚类7：中药汤剂；聚类8：临床观察；聚类9：益血升板汤；聚类10：肝癌；聚类11：鼻咽癌；聚类12：对照观察；聚类13：疾病模型；聚类14：大肠癌。

图5 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献关键词聚类网络

由于每个聚类标签显示的关键词有限，不能包括所有同类型关键词，因此进一步将15个聚类归纳为4个大类以探查研究关注的热点，见表4。规模为包含的关键词个数，年份为关键词来源文献平均年份。结果显示，聚类的研究主题主要为4个方面。①中药复方：益血组方、健脾生血汤、八珍汤、归脾汤；②研究方法：小鼠、临床观察、对照观察、疾病模型；③癌肿类型：非小细胞肺癌、肝癌、鼻咽癌、大肠癌；④外治疗法：穴位注射。

表4 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献关键词聚类标签

2.6 关键词突现

进一步进行突现分析得到突现词图谱（见图6），可从3个方面认识中医药防治化疗后骨髓抑制领域的研究前沿及趋势。①研究方法：2002年－2011年，基于小鼠的药物实验是学者研究中医药防治化疗后骨髓抑制的主要方法；2016年开始，学者把关注的重点从基础实验转移至临床研究，对中医药疗效的临床观察开始成为研究热点。②治疗方法：中药治疗从2003年起成为研究热点，属开始时间较早、突现强度较高的关键词；2014年开始出现以穴位注射为代表的新型治疗方式；2018年开始，对艾灸和雷火灸防治骨髓抑制的探索逐渐增加，并一直持续。③癌肿类型：2010－2012年，中医药防治大肠癌患者化疗后骨髓抑制的研究短暂成为热点；2018年开始，对宫颈癌及胃癌的研究逐渐增加。

图6 2002－2021年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献突现关键词（前25位）

3 讨论

本研究通过关键词共现分析、中介中心性分析、聚类分析及突现分析，归纳整理了关键词频次、中介中心性、聚类标签、突现词起止时间及强度，较直观呈现了中医药防治化疗后骨髓抑制研究领域热点和趋势。

3.1 研究热点

中医证型是中介中心性较高的关键词，明确辨证分型才能确定理法方药，化疗后骨髓抑制中医证型研究仍然是当前热点。目前学界主要将化疗后骨髓抑制分为以下几种证型[8]：①根据气血津液辨证方法主要有气虚、血虚、血瘀、痰湿4类证型，但以气血两虚、痰瘀互结的复合证型居多。化疗药物归属“药毒”范畴，其性峻猛，在杀伤肿瘤细胞的同时，会破坏机体卫气营血功能，使本就被癌毒之邪损伤的气血生化乏源，化疗药毒又可与癌毒相互缠绵为害，加重毒聚之势，酿生痰湿、瘀血等病理产物。②根据脏腑辨证方法主要有脾胃虚弱、脾肾亏虚、肝郁脾虚、肺脾两虚等证候类型，其中脾虚为重要的证型要素。一方面，化疗后骨髓造血能力普遍受到抑制，患者常见面色萎黄、倦怠、乏力、纳差等脾气不足的表现；另一方面患者血小板减少，易伴发出血、瘀斑等症状，也与脾主统血功能被抑制有关。

中药复方是聚类规模最大且中介中心性较高的关键词，提示中药复方是目前缓解化疗后骨髓抑制的主要中医治疗手段，从中医疗法频次统计可知，目前临床常用的中药复方主要有八珍汤、当归补血汤、归脾汤等。牛占恩等[9]应用八珍汤联合化疗治疗42例急性淋巴细胞白血病，治疗后患者血常规检查中白细胞、血小板及血红蛋白检测水平显著高于对照组，且骨髓抑制Ⅲ级比例显著低于对照组、0级比例显著高于对照组。许卓等[10]通过对注射环磷酰胺的小鼠灌胃当归补血汤，并检测小鼠体内促红细胞生成素、血小板生成素及粒细胞集落刺激因子水平，发现当归补血汤能够改善小鼠造血功能，使小鼠体内的造血干细胞呈现回巢及黏附状态，并在多种细胞因子的作用下实现快速增殖。郑雯等[11]对66例接受化疗的乳腺癌患者分别予归脾汤和利可君片，发现归脾汤组骨髓抑制率为21.21%，低于利可君片组（54.55%），提示归脾汤可显著降低骨髓抑制发生率和骨髓抑制程度。

3.2 研究前沿及趋势

扩展治疗手段。研究早期，中药汤剂是化疗后骨髓抑制的主要治疗方式，从2014年开始，穴位注射开始进入学者的视野，2018年开始，对艾灸及雷火灸的研究逐渐成为热点，可见由单纯内治疗法到口服中药联合中药注射液、针灸等外治疗法的转变，是研究的主流趋势。陈红宇等[12]观察35例恶性肿瘤化疗患者足三里穴位注射黄芪注射液后的白细胞计数及Karnorsky评分，发现治疗组总有效率为84.8%，高于对照组（65.6%），提示黄芪注射液注射足三里可提高化疗患者的白细胞水平，且无明显不良反应。此外，作为传统中医外治疗法，艾灸通过对穴位产生温热性刺激、激发经气活动，具有温经通络、补益气血进而防治骨髓抑制的效果。郑艺等[13]将46例结直肠癌化疗后骨髓抑制患者分为2组，对照组口服利生血片治疗，实验组在利生血片治疗的基础上，加入雷火灸关元、神阙、脾俞、足三里、三阴交等腧穴联合治疗，结果显示实验组疲乏、纳呆、腹泻分值低于对照组且外周多种血细胞数值高于对照组，说明雷火灸具有减轻化疗反应、促进骨髓造血的作用。

重视临床疗效。2002－2011年，“小鼠”是突现强度较大的关键词，说明学者热衷于通过动物实验研究中药复方或单体缓解化疗后骨髓抑制的效果，如观察中药灌胃后小鼠体内促红细胞生成素、血小板生成素及粒细胞集落刺激因子水平等侧面反映治疗效果。从2016年开始，关键词“疗效”及“临床研究”突现，说明临床研究成为主要的研究方式，研究关注的对象也转变为患者，由此，更多难以在实验动物上进行的治疗方式如针刺、穴位注射、艾灸等可以得到研究，且对于疗效的观察更加直观、确切。此外，近年开展的临床研究多为随机对照试验，其方案设计较早期更加规范、样本量更加充分、效应评价机制也更加完善。如陈剑等[14]将3年内收治的132例结直肠癌患者分为对照组、治疗1组和治疗2组，后两组分别在化疗开始前给予地榆升白片和芪胶升白胶囊，化疗结束后对骨髓抑制分级、中医证候评分及功能状态评分进行统计，结果显示治疗组在上述三方面疗效均优于对照组。

3.3 建议

临床研究方面：①规范中医病名。化疗后骨髓抑制作为现代医学衍生的一类疾病，尚无规范的中医病名，临床上主要通过其表现的症状进行对症处理与治疗，缺乏根据病名指导的完备的辨证和治疗体系，给用药带来了较大的不确定性和不规律性。骨髓抑制虽表现出多系统、多方面的症状，但其核心病机为化疗药毒损伤骨髓造血功能，只有规范中医病名，才能以其核心病机出发，进行相应的辨证和治疗。②以气血阴阳辨证为纲，脏腑辨证为目。骨髓抑制是一个动态发展进程[8]，不能仅通过某一症状确定其中医证型及治疗方案，应根据疾病发展进程动态地辨证。如早期损伤血液，血不能生气则气血两虚，气不能行血则气虚血瘀；中期损伤肝脾产生神疲懒言、自汗盗汗、口舌干燥等气阴两虚的证候；晚期则演进为畏寒肢冷的脾肾阳虚证候。因此，需要根据不同时期骨髓抑制的证候特点，以气血阴阳辨证为纲，脏腑辨证为目，指导相应的遣方用药。③完善自拟方质量评价体系。通过对纳入文献分析，发现各医疗机构自拟升白汤、升板汤等中药复方对防治骨髓抑制有一定效果，但因选药的自主性大，缺乏药物配伍、用药剂量的统一标准而不便于推广，尚需开展更加完善的大样本、高质量、多中心的随机对照研究，详细报告试验相关数据，为临床实践提供更加可靠的循证证据。

实验研究方面：①深入药理学机制。临床研究和疗效是频次较高的关键词，也是从2016年开始突现强度较大的突现词，说明中医药防治化疗后骨髓抑制的临床研究是当下热点。临床研究虽然能够从宏观角度证实中医药防治化疗后骨髓抑制的作用，但在人体微环境下中医药疗法发挥多靶点作用的机制仍缺乏探索。建议对临床样本进行药理学、分子生物学等方面的研究，使临床研究与实验研究相互推动，共同促进领域的发展。②制备易推广的中药制剂。通过对关键词频次分析，发现临床已经开始应用参芪扶正注射液、艾迪注射液、康艾注射液等中药复方制剂，中药复方注射液不同于传统中药的口服给药方式，具有起效快、生物利用度高的特点，然而学界目前对其安全性存在一定争议。应继续以中医药理论为指导，充分利用现有技术进行中药组方优化，采用现代科学制备工艺，从疗效和安全性确定的中药复方或单体中提取有效成分，结合药理实验、临床循证研究等进行中药制剂的开发和质量评价。

4 结语

本研究利用VOSviewer与CiteSpace软件，对主要中文数据库中近20年中医药防治化疗后骨髓抑制研究文献进行可视化分析。由于本研究未纳入Web of Science、PubMed等英文数据库数据，且未检索2002年以前的文献，可能使结果有一定偏差，在今后研究中将持续关注、更新和完善。本研究总结该领域内作者合作情况、研究热点、研究前沿及趋势，并提出研究建议，希望为该领域研究者提供更多思路。