糖尿病合并骨质疏松的中医研究进展

柳飞扬 吴坚

1.上海中医药大学，上海 201203

2.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082

糖尿病合并骨质疏松(diabetes mellitus and osteoporosis，DMOP)是在患者已经确诊糖尿病的基础上并发骨量减少、骨脆性增加、骨组织微结构破坏而易致使患者骨折的一种代谢性疾病。随着全球老龄化进程的加速，糖尿病及骨质疏松患病率逐年上升[1-2]，且据国际骨质疏松基金会预测，在2050年50%以上的骨质疏松性骨折将发生在东南亚和东亚[3]。而糖尿病被认为是发生骨质疏松症的重要危险因素[4]，我国糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中有50%左右并发骨质疏松[5]。近来有关DMOP的各类药物治疗研究越来越多，但长期多种药物的使用会增大对患者的不良反应同时带来一定的经济压力，且如今出现的各种糖尿病新型药物也缺少前瞻性研究来评估它们对骨质的影响[6]。而中医治疗有着患者依从性高、不良反应小、价格适中的优点，其辨证论治在临床多途径、多靶点治疗DMOP具有独特的优势。因此，糖尿病合并骨质疏松的中医发病机制及用药特点有必要进行进一步探讨，以此为中医药治疗此疾病提供更加有力及科学的依据。

1 中医对糖尿病合并骨质疏松的认识

1.1 中医概念

在中医学中，糖尿病被归为“消渴”病范畴[7]。骨质疏松在中医历史上并无对应病名记载，而针对其临床症状可与“骨痿”“骨痹”“骨枯”这些中医概念及临床表现相对应[8]，故糖尿病合并骨质疏松所对应的中医病名应为“消渴”合并“骨痿”。

1.2 病因病机

1.2.1虚证为主：《丹溪心法》中提到：“消肾，肾虚受之，腰膝枯细，骨节酸疼”[9]。《素问·痿论篇》中也提到：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”楚淑芳等[10]认为糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis，DOP)机制以消渴日久，必伤肾致使肾精亏虚，肾主骨，骨失肾精濡养，而发为骨痿。阴虚内热为消渴的主要病机，肾精亏虚是消渴合并骨痿的重要病机。消渴日久，耗伤肾脏气阴，肾主骨，肾虚则发为“骨痿”。郇鹏飞等[11]根据各现代机理研究认为脾虚为DOP发病关键。消渴日久，耗伤脾胃，脾主运化，精血津输布失调，骨失所养，发为骨痿。

1.2.2本虚标实：李富震等[12]认为DMOP的病机是以虚为本，以痰、瘀为标，脾肾等脏腑虚损，病理产物痰瘀致脉络瘀滞、气血紊乱。钟钻仪等[13]认为肾虚为本，气滞血瘀伴随DMOP的发生发展全过程，筋骨健硕归功于气血的畅通。刘军彤等[14]综合各类文献总结DOP总属本虚标实，消渴日久，以肾、脾、肝三脏虚损为本，痰、瘀为标，致筋骨羸劣，骨节酸疼，腿胫消细，而致DOP。陈智能等[15]总结姚新苗经验分析DOP病因病机为脾运不健是发病基础，血瘀为发病关键。李金菊等[16]认为脏腑虚损是发病关键，痰、瘀为致病的重要因素。由各医家及经典记载可归纳，消渴骨痿病变的主要病位在肾，与肝、脾有关，病性本虚标实，病机总结为消渴日久，肝肾阴虚为本，致骨生化乏源；津血同源，阴虚不能化血，瘀血内生为标，血行受阻，难以滋养骨络，而骨失所养，故发为骨痿。

1.3 辨证分型

消渴合并骨痿的中医辨证分型至今未有一个统一的说法，但近些年研究的人越来越多，部分医家通过临床研究对其证型进行了归纳整理。2016年中华中医药学会糖尿病分会[17]将DMOP归纳为阴阳两虚证、肝肾亏虚证、气滞血瘀证3个证型。曲震等[18]通过对100例DOP患者进行分析，最终将其证型总结为脾气虚型、气阴两虚型、血瘀型、痰湿壅盛型、肝郁脾湿型。李昕欣[19]对52例DMOP患者辨证，得出气阴两虚证、肝肾阴虚证、脾虚痰湿证、湿热内蕴证、脾肾阳虚证、肺胃热盛证6个证型，其中以气阴两虚证为主。申浩等[20]对DOP临床研究进行总结得出其证型以“气阴两虚伴有血瘀证”为主。张毅[21]对205例DMOP患者从体重指数正常、体重指数超重、男性患者、女性患者分类分别进行证候分析，研究结果示其虚性病性证素主要是气虚、阴虚、阳虚、血虚，实性病性证素主要是血瘀、湿、痰、热。陈智能等[15]等根据姚新苗教授从“治痿独取阳明”学术思想出发的治疗经验认为DOP主证为脾肾亏虚证与血瘀证。辩证分型多以虚实划分，脏腑虚实及病理产物大多与肾、脾、肝三脏虚损为本，瘀、痰为标病机相符，其来源为学会总结、临床实验、临床经验、参考古籍，其中通过体重指数及性别分别总结的临床研究也为辩证分型研究提供了新思路。

1.4 各家中医治法

陈叶等[22]分析赵恒侠教授临床经验：根据“肾主骨生髓”理论，认为DMOP的患者治法上应益精填髓，滋阴补肾。徐文霞等[23]从“治痿独取阳明”理论出发，认为DOP患者在治法上应注重先后并补，即补益脾。汪四海等[24]总结方朝晖教授临床经验认为糖尿病性骨质疏松应从肾、肝、脾论治，用药喜用熟地，并加用一些活血化瘀之药。孙颖等[25]归纳李教授临床经验，认为糖尿病性骨质疏松健脾益肾兼行气血，瘀去血生，标本兼治。崔元元等[26]整理苗建英教授对于DMOP患者多年的治疗经验，得出其从脾肾论治的特点，同时重视虫类及藤类药物的使用，取其补益肝肾、破血消癥之效。由各医家的经验治疗可得出DMOP治法的关键在于滋阴，尤治肝肾之阴，肝藏血，肾藏精，乙癸同源，精血相互滋生，使骨生化有源，同时兼顾化瘀，瘀去则新血生，充养骨络，助新骨生。

2 实验研究

2.1 单药研究

侯伟等[27]以高中低3种剂量的刺芒柄花素对DMOP小鼠进行干预，结果示高剂量组骨钙素及性激素水平改善最优，与正常未造模小鼠接近，通过降低维生素D限速酶CYP24A1的表达可能是其机制，从而对骨质疏松起治疗作用。王泽凤等[28]研究示红景天苷可以激活Fox01/β-catenin通路从而实现对DOP大鼠氧化应激的改善，使疾病缓解。曹语珈等[29]研究出多花黄精多糖能降低2型糖尿病合并骨质疏松(type 2 diabetes mellitus and osteoporosis，T2DMOP)的斑马鱼的血糖，促进成骨细胞分化，加快骨重建。

2.2 药对研究

赵元等[30]通过网络药理学的方法分析山药-黄芪药对2型糖尿病性骨质疏松(type 2 diabetic osteoporosis，T2DOP)的作用，筛选出其最可能的作用通路为PI3K-Akt信号通路、钙信号通路及雌激素信号通路。戴璇等[31]就马钱苷与黄连素药对对DM小鼠骨代谢的研究，发现其通过抑制骨吸收活性起到改善骨质量的作用，其作用机制可能与AGEs/RAGE/NF·κB信号通路有关。

2.3 复方研究

孙勤国等[32]用滋阴补肾方治疗去卵巢DMOP大鼠，发现其机制可能是通过抑制NF-κB炎症通路，同时激活Wnt/βcatenin信号通路来产生作用。王雅婷等[33]研究认为葛根芩连汤通过调高BMP-2/Smad通路，对于DOP大鼠具有降糖、减轻胰岛素抵抗以及增加骨密度、钙含量的作用。罗蒙等[34]研究去卵巢DMOP大鼠运用滋阴补肾方可减轻糖尿病症状，增强胰岛分泌功能，并改善其骨代谢。许腾飞等[35]发现参芪复方能抑制DOP大鼠TNF-α、IL-6的表达，增加GLP-1、IGF-1的表达，从而使大鼠骨密度得以提高。越来越多医家加入中医药防治糖尿病合并骨质疏松的机制研究中，因其多成分、多途径、多靶点的优势。但研究通路较为局限及重复，相关综述及网络药理学分析较少，鲜少见药对类研究。

3 临床研究

3.1 辨证疗效研究

苏风兵[36]通过观察72例DOP患者，试验组通过辨证论治运用不同的方药治疗，结果证实传统西医治疗上加中医辨证论治能显著改善DOP患者的疗效及预后。刘弘毅等[37]通过对100例2型糖尿病合并骨质疏松患者辨证论治后，结果示观察组大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌均较对照组改善，最终可以达到降糖、增加骨密度骨的作用。由此可证明通过辨证论治特异性地治疗患者较现代医学非特异性治疗的疗效更加显著，上述研究运用中药调节肠道菌群，考虑大肠为传导之官，传化糟粕，肺与大肠相表里，传导功能通达有助于肺气宣降，肺主水，通调水道，调节全身水液的输布，滋养脏腑及骨络，使消渴得阴改善，而骨有所养，故能治疗DMOP。

3.2 单证疗效研究

陈郭勋等[38]研究观察气滞血瘀型DOP患者各50例，试验组加用身痛逐瘀汤，疗效较对照组显著，能有效提高患者BMD及血钙、血磷水平，缓解临床症状。肖雪云等[39]研究观察DOP患者试验组103例和对照组86例，治疗组加用益肾活血方，结果显示明显改善试验组DOP患者临床症状并有助于降低FBG及HbA1c水平，同时增加骨密度。赵进东等[40]通过收集193例肾虚血瘀型T2DMOP患者的中药处方，得出基于“通则不痛”“荣则不痛”，以甘味为主、寒温并用的补肾健脾活血类中药治疗，加上补泻兼顾，标本兼治的用药规律。房其军等[41]对55例DOP患者，在基础治疗上治疗组加用补肾活血方，研究结果示补肾活血方有效缓解DOP患者的疼痛，增加骨密度，改善骨代谢，且无明显肝损作用。汪四海等[42]观察72例脾肾两虚夹瘀证T2DOP患者，治疗组加用复方补肾健脾活血颗粒，结果示其疗效显著，能缓解疼痛症状，改善骨代谢水平，增加骨密度，抗氧化应激。赵嘉晶等[43]观察80例肾虚血瘀型DOP患者，治疗组加用补肾通络方，结果示补肾通络方减少尿钙的排出，增加了骨密度，调节血液流变学。

基于网络药理学[44]对近年来各家对于DMOP组方规律进行分析，发现补益药及活血药常被选用，其中淫羊藿、黄芪、熟地黄、骨碎补、杜仲、当归、山药、牛膝、补骨脂、山茱萸运用频次最高。

4 针灸、推拿等中医疗法研究

刘婷[45]通过足少阳经分时电针干预DM大鼠结果示治疗组血糖下降，同时增加其对胰岛素的敏感性，虽然对骨密度影响不显著，但可能对骨钙素有影响，有待进一步研究验证。程斌等[46]研究发现针刺夹脊穴可以促进骨钙素表达，抑制破骨细胞组织蛋白酶K的表达，通过调节骨代谢从而有效改善糖尿病大鼠骨质流失。张柱基等[47]研究80例T2DM合并OP的患者，试验组加用牛萸散穴位贴敷治疗，结果示较单纯常规治疗患者症状改善更明显、骨量更高、ALP更低。聂焱等[48]研究发现温和灸脾俞穴和肾俞穴，其治疗DOP的作用机制可能与调控骨保护素的表达有关。彭冉东等[49]研究发现运用八段锦功能锻炼可以降低绝经后T2DMOP患者的血糖水平，增加骨密度。唐宏志等[50]运用温针联合玉液汤治疗DMOP，发现其调节糖脂代谢，增加骨密度。

5 总结与展望

由于全球加速老龄化以及人们日益增长的生活质量，糖尿病患者占比逐年增高，糖尿病并发症更是威胁人们生活质量的罪魁祸首，因此DMOP也越来越受到医学界的关注。骨质疏松是危害老年人健康的危险因素之一，尤其是骨折。中医的整体观念及辨证论治让中医药治疗具有综合性、个体选择性等特点，并且中医治疗价格适中、不良反应小等特点让患者依从性增高。目前已有大量临床及实验研究[27-50]证明中医治疗对DMOP的疗效，但中医治疗DMOP仍有许多未涉及的研究领域，如病因病机方面各家众说纷纭，没有一个统一的说法，并且相关大家临床经验文章少见；在疾病的辨证分型方面未达成权威的统一，而有关辨证分型的研究目前尚缺乏；在临床试验方面仅仅局限于某些最常见的骨代谢指标及骨密度，鲜少有人探究一些更新的指标以及更深入的分子、通路，并且许多试验临床样本不够多；在机制研究方面，近几年研究的通道及通路下蛋白多不具有创新性，相关药对类研究缺乏；而在针灸、推拿、敷贴、导引术等中医疗法方面的相关研究证明其确有疗效，但相关研究少见，其机制更是有待进一步探究。除了以上治疗，中医注重调畅情志，《灵枢》本神篇提到：“恐惧不解则伤精，精伤则骨酸痿厥”，并且恐则伤肾，情志疗法治疗此疾病等待进一步探索。并且目前还未有一个权威且系统的诊治指南可完整地论述糖尿病引起骨质疏松的具体机制，以及如何从DMOP中鉴别出DOP。

对于未来研究的展望：①扩大样本量、多地合作、全面系统地进行一次大数据收集，总结出一个共识性高的指南，用于指导临床；②临床实验探索更多新指标及更深层次的细胞、分子、通路研究，扩大样本，使实验说服力更强；③动物实验探寻一些新的通路或者寻找新的下游通路蛋白，药物乃至复方的机制有待进一步挖掘；④中医疗法方面希望越来越多的人加入到研究梯队，明确其机制及疗效；⑤中医情志疗法有待研究。

随着人们对DMOP的关注度逐渐上升，相信日后将会有越来越多的人投入到这个疾病的研究，患者的依从性也会越来越好，此疾病的诊疗机制也会得到完善，而中医在治疗此类疾病方面的优势也会逐渐凸显。