阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与骨质疏松症相关性研究进展

房凤凤 刘霖 赵力博 边红艳*

1.延安大学医学院，陕西 延安 716000

2.解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科，北京 100853

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是常见的睡眠呼吸障碍疾病，其特征在于夜间睡眠期间咽部全部或部分塌陷而导致阻塞性睡眠呼吸暂停事件[1]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是由于多种原因导致的骨密度(bone mineral density，BMD)和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病[2]，已成为中国发病率排名第四的慢性疾病。“健康中国2030”建议40岁以上人群每年做一次骨质疏松筛查。美国预防服务特别工作组制定了OP筛查的临床指南[3]，建议<65岁的绝经后女性、≥65岁的女性可通过骨骼测量筛查OP，对骨测量难以全面覆盖的地区可用OP风险评估作为初筛方法。OP已经成为全世界公认的影响人类健康的严重问题，其危害不仅在于越来越高的患病率和发病率，更重要的是疾病本身可严重危害人群健康，显著降低生活质量，导致巨大的医疗和经济负担。因此，及早筛查预防骨质疏松的发生发展非常重要。OSAS患者夜间反复缺氧可能破坏骨代谢平衡，促进OP发生。目前OSAS合并OP的发生发展过程复杂，诸多研究表明OSAS患者OP发生率高。本文将OSAS与OP的相关性及发病机制的研究进展进行综述，以提高对OP的认识及筛查预防提供参考。

1 OSAS与OP的关系

随着我国老龄化进程加速，我国OP患病人数已位于全球第一。早期的流行病学调查显示[4]，我国50岁以上人群OP男女患病率分别为14.4%和20.7%；60岁以上人群OP患病率明显增高，且OP知晓比例较低，40～49岁、50岁以上OP患者患病知晓率分别为0.9%和7.0%[5]，由此可知，老年人对OP的忽视已然达到一种很严重的程度。Meta分析显示[6]我国OSAS患病率为11%，随着年龄增加OSAS患病率也逐步递增，其中60～74岁是最高发人群。OSAS引发的低氧血症、氧化应激和炎症反应等会破坏骨骼微环境的动态平衡，发生骨质疏松风险大大增加。Uzkeser等[7]在2013年的横断面研究中，通过测量血清及评估骨密度，结果显示OSAS患者的腰椎和股骨颈BMD显著低于无OSAS的受试者。Chen等[8]在2014年的一项纳入1 377例OSAS患者和20 655名匹配对照组的6年期回顾性队列研究中发现，OSAS患者患OP的风险是非OSAS的2.74倍。Choi等[9]在2017年报道，OSAS患者发生的重复缺氧和随后的复氧合可能导致氧化应激，此外，缺氧能抑制成骨，促进破骨，最终导致OP。现有研究表明OSAS会促进OP[10]，OSAS患者OP发生率高于非OSAS患者，随着OSAS患者病情加重，骨密度也显著降低。

2 OSAS合并OP的发病机制

OSAS患者由于夜间长期处于反复缺氧的状态，使得氧化应激、褪黑素、瘦素、维生素D和炎症因子等相关因素发生改变，这都会影响骨微环境失衡，增加OP风险。

2.1 间歇性缺氧

骨髓微组织环境缺氧会破坏骨形成和骨吸收二者之间的动态平衡。OSAS患者因夜间反复发生间歇性缺氧可直接影响骨微环境。骨碱性磷酸酶是成骨细胞的表型标志物之一，它能直接反映出成骨细胞的活性或功能状况，现已发现缺氧激活交感神经活动，抑制成骨细胞增值，降低骨碱性磷酸酶活性，并且缺氧进一步促进成骨细胞凋亡，导致骨形成受阻，在抑制成骨细胞的同时，促进破骨形成并增强其活性，从而导致骨密度下降，将来有发生骨质疏松的风险。因此，临床上认为缺氧可能是OSAS患者OP发生率高的潜在原因或促成因素[11]。有研究表明[10,12]OSAS患者的反复间歇缺氧对骨代谢产生负性作用，缺氧能直接导致骨细胞功能的异常和缺氧相关性疾病，如贫血和慢性肺疾病，它们和骨质减少密切相关，破坏破骨细胞、成骨细胞和骨细胞之间的平衡[13-14]。

2.2 氧化应激

氧化应激通常是指过量的自由基，即活性氧和活性氮，这些自由基氧化剂与细胞的抗氧化防御之间的不平衡会导致细胞损伤[15]。OSAS患者夜间反复间歇性缺氧，其过程类似于缺血再灌注，产生过多的过氧化物，发生氧化应激。一项荟萃分析报道[16]OSAS患者的氧化和抗氧化状态之间存在不平衡。有研究结果表明[17]OSAS患者氧化应激生物标志物增加。氧化应激被作为是OP的致病因素，当发生氧化应激时，由于破骨活性激活剂(RANKL)上调和破骨活性抑制剂(OPG)下调，导致破骨细胞生成增加；随着促氧化剂的增加，成骨细胞谱系的骨祖细胞分化减少，成骨细胞活性降低，OPG产生明显减少，进而导致成骨细胞凋亡，破骨细胞进一步生成，OP风险增大。在一项动物实验中[18]，对比分析年轻、成年和老年雄性大鼠，测量血浆和右股骨均质中氧化应激参数，结果显示血浆和股骨中的高级氧化蛋白产品水平以及丙二醛(骨质疏松症的前标志物)水平与股骨BMD呈负相关，血浆和股骨中的超氧化物歧化酶活性与股骨BMD呈正相关，氧化应激与骨质流失相关。由此可推测，OSAS患者发生的氧化应激反应可促进破骨细胞形成，从而增加OP的发生率。

2.3 褪黑素

激素调节使中枢与周围系统的昼夜节律保持一致，并在骨代谢中发挥作用。当昼夜节律发生紊乱时，激素分泌水平也随之发生变化，间接影响骨代谢。褪黑素(melatonin，MT)是其中最典型的一种，它是脑松果体分泌的激素之一。首先，褪黑素的分泌具有昼夜节律，在血浆中的浓度白昼降低，夜晚升高，可有效调整睡眠-觉醒周期和改善睡眠质量[19-20]；其次，褪黑素是迄今发现的最强的内源性自由基清除剂[21]；另有研究表明，褪黑素参与骨代谢的稳态[21]，是已知的骨量[22-23]的正调节因子。褪黑素可直接影响骨代谢，诱导成骨细胞分化，抑制破骨细胞分化[24]；当昼夜节律发生紊乱，受光照影响褪黑素分泌减少，间接导致骨代谢异常。褪黑素还通过骨髓基质细胞作用以促进成骨细胞生成和活性[25]，而成骨细胞通过OPG/RANKL/RANK途径，调节破骨细胞形成和活化来抑制再吸收，进而增加骨量。褪黑素还可协同全身激素或其他分子间接调节骨代谢。王日华等[26]的研究结果表明OSAS患者夜间褪黑素水平低于健康人群且和OSAS患者的严重程度有关。OSAS患者长期睡眠障碍破坏正常的昼夜节律，致使褪黑素分泌减少，破坏骨代谢稳态[27]，将会引起骨质流失，进而诱发OP。

2.4 瘦素

瘦素(Leptin)是一种由白色脂肪细胞分泌的肽类激素，通过作用中枢神经系统的受体来调控生物的行为以及新陈代谢，包括生育能力、免疫功能、骨代谢、血管生成和葡萄糖稳态等[28-30]。瘦素是调节骨细胞的关键因子。在骨骼中，瘦素受体通过调节成人骨髓中的间充质基质细胞促进脂肪生成并减少成骨，瘦素可以直接或间接调节骨量。已有研究表明，当瘦素在中枢神经系统作用于骨骼时，通过交感神经介导抑制骨骼形成；而当瘦素在外周作用于骨骼时，通过与骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的相互作用来增加骨量[31]。瘦素作为成骨的积极调节剂[32]，促进其增殖和分化，同时，还通过减少基质细胞中RANKL的受体激活剂，降低破骨细胞的活力来影响骨重塑。此外，它减少松质骨，增加皮质骨[31]，参与骨质疏松的发生机制。Nakamura等[33]的研究对1 167名绝经后妇女进行了随访，结果表明长骨骨折的风险较高与血清瘦素水平降低显著相关。Meng等[34]的双样本孟德尔随机化研究纳入52 140名个体，结果表明循环瘦素水平与较低的腰椎BMD有关。瘦素对不同骨骼部位BMD的影响可能与骨骼的各种成分不同相关(例如小梁和皮质骨的不同比例)。大多数研究都报告了OSAS患者的血清瘦素水平升高[35-36]，瘦素水平通过不同的途径对骨骼生长和新陈代谢具有重要的直接和间接影响。

2.5 维生素D缺乏

维生素D(简称VD)是一种脂溶性维生素，最主要的是维生素D2与D3，D2由植物中的麦角醇经紫外线照射后转化而来；D3由人体皮下受紫外线照射转化而来，与阳光关系密切，故又称“阳光维生素”[37]，这个途径是人体维生素D最主要的来源。VD是一种非常重要的骨营养剂，可以调节血钙和维持血磷水平，有助于骨骼健康。此外，VD还具有多种骨外作用，包括促进皮肤细胞生长、分化，调节免疫功能作用以及改善抑郁等。OSAS患者睡眠碎片化可导致白天嗜睡、疲劳和其他症状，减少户外活动和VD的合成[38]。另外，OSAS上气道梗阻导致的缺氧会激发交感神经活动，可部分抑制迷走神经活动，进而影响胃肠道蠕动和胃肠道激素分泌，破坏VD的吸收和代谢。Sadaf等[27]报道，病例组的平均VD水平明显低于对照组，AHI与血清VD水平呈负相关，随着OSAS的严重程度增加，BMD降低。Lee等[39]研究表明，与对照组相比，OSAS患者的血清25(OH)D水平相对不足，随着睡眠呼吸暂停严重程度的增加，该水平逐渐恶化，25(OH)D在诱导骨细胞分化、抑制破骨细胞生成方面具有重要作用[40]。但Yassa等[41]的研究中发现OSAS的严重程度与血清维生素D无关。诸多研究[23,42]表示，OSAS患者患VD缺乏症的风险很大。补充足够的钙和VD不仅可以改善睡眠问题，还有助于骨骼健康，降低骨折发生率，因此，临床上需及时补充VD，并加强监测OSAS患者VD水平，筛查骨质疏松。

2.6 炎症因子

炎症因子是由免疫及免疫相关细胞产生的一类高活性、多功能的小分子蛋白质[43]。研究表明，OSAS可以被看作是一种全身性炎症性疾病，如IL-6、IL-8、TNF-α和CRP[44]，这些因子可通过RANK/RANKL/OPG系统调节成骨细胞和破骨细胞的生成、分化。炎症被认为是几种慢性疾病的危险因素，如心血管疾病、类风湿性关节炎、OP和慢性肾脏病[45-46]。在慢性间歇性缺氧环境下促炎因子被激活，破坏RANK/RANKL/OPG系统，导致骨质流失和减少。OP最新的机制概念认为，当骨中的微裂纹完全修复时，即使并未发生明显的全身症状(没有或轻微)的情况下，它们具有弥漫性和重复性，形成慢性炎症状态，使病变无法完全修复和进行性骨质减少，因此，OP与任何慢性、低级别的炎症状况密切相关。炎症因子可抑制成骨细胞发生和减少破骨细胞凋亡，其水平的不平衡可导致骨质流失，如IL-6可刺激细胞产生核因子κB配体的受体激活剂，间接促进破骨细胞的分化和活化，减少骨质；TNF-α直接增强骨细胞中的RANKL表达和硬化蛋白表达，增加破骨细胞的形成[47]。一项前瞻性对照试验结果表明[48]OSAS患者中血浆TNF-α和IL-6水平增加，显示促炎状态。全身炎症反应被认为可能是OSAS和OP共病发生的关键点，OSAS患者的睡眠障碍增加促炎分子的释放，使骨平衡丧失，造成骨质流失，进而引发OP。

3 小结

综上所述，OSAS可促进OP的发展，二者之间的关系密切，受多种因素影响。OSAS患者长期夜间反复缺氧，导致氧化应激发生，破坏骨平衡，直接或间接增加OP风险。目前OSAS与OP之间的相关病理机制、危险因素还在不断深入研究。临床工作中医护人员在治疗OSAS的同时，需注意对OP的筛查及预防，旨在提高我国老年人对该疾病的认知，改善自身生活质量以及减轻家庭、社会和国家的经济与医疗负担。