早期应用达格列净在射血分数降低心力衰竭患者中的影响

张丽娜 王佳鑫 潘洪涛

心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是由于各种病因引起的心脏结构或功能发生异常改变最终导致的复杂临床综合征，其实质是心脏疾病发展的终末阶段。心力衰竭主要有三大临床表现，主要为左心功能衰竭引起的呼吸困难，右心功能衰竭引起的乏力及液体潴留。21世纪以来，因其居高不下的病死率及再住院率，已然成为在心血管领域中的重大挑战，同时也为社会及家庭经济带来严重负担，因此如何逆转心力衰竭进程、降低心力衰竭病死率成为国内外研究中的热点及难点。临床上根据心脏彩超得出的左心室射血分数（left ventricular ejection fration，LVEF），心力衰竭通常被分为三种类型：射血分数保留型的心力衰竭（heart failuer with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%）、射血分数降低型的心力衰竭（heart failuer with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF＜40%）以及射血分数中间值型的心力衰竭（heart failuer with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF在40%～49%）。近年来，针对射血分数降低的心力衰竭，不断涌现出多种能改善预后的心力衰竭治疗的新型药物，众多研制的新型药物中钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-SGLT2i）作用尤为突出[1-3]。2018年中国心力衰竭指南中明确指出SGLT2i在射血分数降低的心力衰竭患者中具用心血管保护作用。2019年发表的关于达格列净在射血分数降低心力衰竭患者中作用（dapagliflozin-heart failure，DAPA-HF）的研究[4]指出，已迎来HFrEF患者药物基石治疗的新时代，传统的“金三角”治疗方案中的血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）应优先被血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）所取代，同时在此基础上SGLT2i应作为新一类基石药物应用于HFrEF患者[5]。本研究选取2020年1月—2021年1月于吉林省一汽总医院就诊的射血分数降低的70例心力衰竭患者为研究对象，通过分组观察比较早期予以达格列净治疗组（试验组）与“金三角”治疗组（对照组）的临床疗效，为终末期心力衰竭患者的治疗提供更为有力的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2020年1月—2021年1月于吉林省一汽总医院就诊的射血分数降低的心力衰竭患者70例。纳入标准：所选择入组患者应符合慢性心力衰竭的诊断标准：依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]列出的诊断条件，入组患者心脏彩超LVEF值均小于40%，按纽约心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；患者无认知障碍及精神异常情况，具有配合治疗能力。排除标准：患者出现对本药过敏；肾功能严重障碍指肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR）小于30 mL/（min·1.73 m2）的患者，1型糖尿病患者；心源性休克患者；窦性心动过缓、二度及以上房室传导阻滞患者；患有支气管哮喘者。本研究经医院医学伦理委员会批准，已获取患者或其家属知情同意。将患者随机分为试验组及对照组，每组各35例。试验组男16例，女19例；年龄46～79岁，平均（66.23±5.84岁），疾病病程1～7年，平均（4.82±0.36）年；按照心功能程度分级：Ⅱ级心功能的患者14例，Ⅲ级心功能的患者11例，Ⅳ级心功能的患者10例。对照组男性18例，女性17例；入选年龄在48～77岁，平均（65.47±6.23岁）；Ⅱ级心功能的患者13例，Ⅲ级心功能的患者14例，Ⅳ级心功能的患者8例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组接受“金三角”治疗方案，螺内酯片（国药准字H32020077，20 mg/片，江苏正大丰海制药有限公司），1次/d、倍他乐克缓释片（国药准字J20150044，47.5 mg/片，阿斯利康制药有限公司）、沙库巴曲缬沙坦（国药准字J20190002，100 mg/片，北京诺华制药有限公司）。试验组在以上治疗基础方案上早期予以联合应用达格列净（国药准字J20170040，10 mg/片，阿斯利康制药有限公司）1片，1次/d口服。两组患者均在血压、心率可耐受情况下分别将沙库巴曲缬沙坦及倍他乐克缓释片剂量滴定至目标剂量；两组患者均连续用药治疗12周。

1.3 观察指标

1.3.1 心脏彩超

比较两组患者12周系统治疗后心脏彩超情况。使用彩超多普勒超声诊断仪测定患者治疗前以及治疗后心脏LVEF，左心室大小包括：左心室舒张末期内径（left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD）及左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic dimension，LVESD）。

1.3.2 N末端B型利钠肽原（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平

比较患者治疗前后的NT-proBNP水平。两组患者治疗前后测定血浆NT-proBNP水平。取5 mL静脉血，放置在离心机上，以3 000 r/min的速率离心10 min，之后将血清分离出来，使用电化学发光免疫法检测NT-proBNP水平。

1.3.3 6 min步行试验

比较患者治疗前后6 min步行试验。在平直走廊里鼓励患者尽可能快步行走，计时6 min测量患者在此期间的步行距离，如行走距离＜150 m，判断为重度心功能不全；行走距离在150～425 m判断为中度心功能不全；行走距离在426～550 m为轻度心功能不全。通过患者6 min步行距离比较其治疗前后活动耐力。

1.3.4 生活质量评估

以调查问卷形式来评判两组患者治疗前后的生活质量[7]，包括健康指数、生活能力以及生活满意度3个方面，其中评分越高代表患者生活质量越高。

1.4 统计学方法

通过SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。通过频数和百分比（%）用以表示计数资料，采用χ2检验，通过（±s）用以表示计量资料，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的心脏彩超数据治疗前后比较

治疗前，LVEDD、LVESD、LVEF在两组患者的组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而在治疗后，试验组患者的LVEF明显高于对照组患者，而LVEDD、LVESD数值均明显低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后两组患者心脏彩超数据比较 （±s）

表1 治疗前后两组患者心脏彩超数据比较 （±s）

注：与对照组患者数据比较，aP＜0.05。

组别 时间 LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）对照组（n=35） 治疗前 61.68±3.51 56.03±2.31 30.21±2.14试验组（n=35） 治疗前 62.01±3.48 54.97±2.62 31.10±1.98 t值 0.476 0.191 0.034 P值 0.625 0.850 0.759对照组（n=35） 治疗后 44.94±3.28 41.64±2.49 40.01±2.04试验组（n=35） 治疗后 40.73±2.07a 35.48±1.93a 45.78±5.07a t值 5.796 12.963 8.791 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 两组患者在心功能方面治疗前后比较

在治疗前，两组NT-proBNP数值、6 min步行距离比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在治疗后，两组患者NTproBNP数值均显著低于本组患者治疗前、6 min步行距离均显著大于本组治疗前，并且试验组患者NT-proBNP数值明显低于对照组，而6 min步行距离大于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 （续）

表2 治疗前后两组患者NT-proBNP数值及6 min步行距离比较 （±s）

表2 治疗前后两组患者NT-proBNP数值及6 min步行距离比较 （±s）

组别 NT-proBNP（ng/L） t值 P值治疗前 治疗后对照组（n=35） 7184.00±248.00 2460.00±872.00a 18.269 0.047试验组（n=35） 7172.00±236.00 1724.00±672.00a 21.245 0.036 t值 0.193 41.256 - -P值 0.865 ＜0.001 - -

2.3 治疗前后两组患者的生活质量比较

治疗前，两组生活能力、健康指数及生活满意度评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗后，试验组患者从生活能力、健康指数及生活满意度三方面的评分均高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者的生活质量比较（分，±s）

表3 两组患者的生活质量比较（分，±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05。

组别 时间 生活能力 健康指数 生活满意对照组（n=35） 治疗前 5.69±1.58 6.27±1.63 6.47±1.70治疗后 6.34±1.27 9.34±2.26 8.69±2.28 t值 -1.784 -7.298 -6.158 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001试验组（n=35） 治疗前 5.70±1.57 6.31±1.56 6.43±1.68治疗后 7.96±1.39a 11.83±2.36a 10.36±2.19a t值 -7.625 -11.798 -8.724 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

近40年来，我国人口老龄化速度不断攀升，常见慢性病如糖尿病、高血压、缺血性系统疾病的发病率随之快速上升，而这一系列系统疾病最终导致在心血管事件链终末端的心力衰竭的患病率也必然随之上升。虽然随着医疗技术的提升以及国民对疾病意识的增强，我国心力衰竭的住院病死率已得到显著下降，但因为心力衰竭患病率的不断上升，仍然对民众健康引起最终损坏，并增加了家庭、社会及医疗系统的负担[8-9]。近年来尽管随着抗心力衰竭药物不断更新迭代，但患有心力衰竭疾病患者的数量、住院率及死亡率的数据仍在不断攀升，对此医学工作者迫切需要寻找新的药物治疗靶点以改善心力衰竭患者的预后，减轻患者疾痛，延缓心力衰竭进程，最大限度降低心力衰竭病死率[10]。DAPA-HF研究显示达格列净对于伴或不伴糖尿病的HFrEF人群，平均随访的中位时间为1.5年，研究终点主要为心血管病死事件发生率及心力衰竭恶化表现，其结果显示主要终点事件和全因死亡风险分别降低26%和17%[4]。在《2021 ACC优化心力衰竭治疗决策路径专家共识》以及《2021 ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中都指出将射血分数降低型心力衰竭患者一线治疗药物SGLT-2抑制剂纳入其中，为此迎来了以β-受体阻滞剂、ACEI/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blockade，ARB）/ARNI、醛固酮受体拮抗剂和SGLT-2抑制剂新四联疗法治疗射血分数降低的心力衰竭的“四驾马车”时代[11-12]。心力衰竭患者通常表现为外周组织及肺组织水肿，因此容量管理对心力衰竭患者至关重要。利尿剂是心力衰竭治疗的基石，其可减轻组织间隙水肿，降低心脏前后负荷，但是过度利尿将导致相关器官灌注不足、低血压临床表现及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，进而加重心力衰竭。LYTVYN等[13]认为，具有渗透性利尿作用的达格列净可以使血压和血容量降低，进而减轻心脏的前、后负荷，降低心脏重塑，但其对循环血容量影响极小。心肌中Na+/H+交换蛋白1（sodium hydrogen exchanger 1，NHE1）在心力衰竭患者中出现活性上调，进而使心肌细胞的细胞质Na+和Ca2+浓度增加，通过增加Ca2+/钙调素依赖性激酶Ⅱ（calmodulin-dependent kinaseⅡ，CaMKⅡ)活性，最终导致肌浆钙外流显著增多，进而加快心力衰竭的进程和恶性心律失常事件的发生。UTHMAN等[14]研究证实，达格列净通过抑制小鼠心肌细胞Na+-H+交换蛋白，同时降低心脏CaMKⅡ的激活，进而使胞质内Na+、Ca2+浓度降低，线粒体中Ca2+浓度进一步被升高，最终能够使心肌收缩力提升。在心力衰竭的病理生理学中交感神经系统的过度激活起到一个至关重要的作用，其中一个独立的心血管风险因素便是心率增快。另一项猪模型试验的射血分数保留的研究中，以高血压和高脂血症为特征，其结果显示达格列净能抑制炎症反应和NO-c GMP-PKG信号通路激活，猪血浆肾上腺髓质激素水平及主动脉组织的交感神经张力得到进一步降低，以此达到逆转左心室向心性肥厚的目的[15]。在2021年欧洲心脏协会心力衰竭指南中提出，推荐使用达格列净或恩格列净长期治疗慢性心力衰竭伴射血分数降低的患者，以此来减少发生心脏不良事件的概率；同时应尽早应用此类药物在心力衰竭急性发作的患者中，通常推荐治疗时机为心力衰竭治疗稳定期间或出院前[16]。因SGLT2抑制剂的作用不同于常规利尿剂，因其独有类似于神经激素拮抗剂的作用，既可改善射血分数降低的心力衰竭患者的症状，而且在持续治疗过程中的获益也可逐渐突出显现。

本研究通过早期给予射血分数降低型心力衰竭患者达格列净观察患者心功能改善情况及生活质量，规律给药12周后通过比较两组患者心脏彩超、脑利钠肽水平、6 min步行试验距离及生活质量评分，结果显示早期应用达格列净组患者心脏LVEF值、LVEDD、LVESD、6 min步行距离、脑利钠肽水平、生活指量评分均明显强于对照组（P＜0.05）。

综上所述，对于射血分数减低的心力衰竭患者，早期予以达格列净治疗可使患者实验室指标明显改善，提高患者活动耐力，生活质量显著提高，能够有效降低再住院率，进而减轻患者及医疗系统的经济负担，为家庭及社会带来明显获益，为终末期心力衰竭患者的治疗提供有力临床依据。