“苦寒败胃”的中医内涵及生物学基础*

陈昺伃，刘轲，王彦华，邓伟

1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000； 2.郑州人民医院，河南 郑州 450000

苦寒类中药是临床使用频率极高的一大类药物，被广泛用于治疗内、外、妇、儿多种疾病。因此，“苦寒败胃”这一不良反应也较常见，给患者造成新的医源性伤害。“苦寒败胃”是指因久服过服误服苦寒中药，引起食欲降低、腹胀、腹泻、便秘等消化道症状的一种现象。这是几千年来中医药临床实践的经验总结，是对苦寒类中药使用中共有不良反应的概括性认识。

课题组前期研究发现，代表性苦寒中药黄连在连续用药超过4 周后，就会对胃肠动力产生不良反应。同时，长期使用黄连还会影响胃肠激素稳态，加重胃肠组织损伤[1]。因为苦寒中药易“败胃”，临床就少用甚至不用这类药物了吗？答案显然是否定的。所以，如何全面、科学阐明“苦寒败胃”发生的机制，如何正确处理苦寒药“治病”与“致病”间的平衡，进而提出临床合理应用苦寒类中药的对策，是一项既有理论意义，又有实用价值的课题。

1 苦寒败胃的中医内涵

“胃气”一词最早见于《素问·平人气象论》，曰：“平人之常气禀于胃，胃者平人之常气也，人无胃气曰逆，逆者死。”《伤寒杂病论》《脾胃论》《景岳全书》及《温病条辨》等多部著作凝练总结而形成胃气理论，至今仍广泛运用于中医临床诊断、遣方用药及判断预后转归等[2-3]。脾胃受纳运化腐熟水谷精微依赖于胃气的温煦，若苦寒之品损伤胃气，化燥伤津，致气机升降失调，运化失职就会出现苦寒败胃。

1.1 苦寒败胃之“苦寒”《神农本草经》序录有云：“药有酸咸甘苦甜五味，又有寒热温凉四气。”这是有关中药功效共性“四气五味”的最早概括，也是关于“苦”“寒”的最初记述，是药物功能属性的抽象描述，也是感官可查的客观存在[4]。《素问·脏气法时论》言：“脾苦湿，急食苦以燥之……肺苦气上逆，急食苦以泄之……肾欲坚，急食苦以坚之。”明确提出了苦味药的共性功效，即清泄、燥湿、坚阴。而“寒”性药的共性功效是“治热”，正所谓 “治热以寒药”。“苦寒”并称始见于《素问·至真要大论》曰：“湿化于天，热反胜之，治以苦寒，佐以苦酸。”进一步阐明了苦寒药物是以治疗湿热证为主。南北朝的《本草经集注》曰：“其甘苦之味可略，有毒无毒易知，唯冷热须明……”即相比中药之“五味”，其“寒热”属性在药物的选择上更加重要，临床诊疗也的确如此。

1.2 苦寒败胃之“败胃”苦寒药之败胃，一方面是苦味药的耗伤胃阴，另一方面是寒性药的损伤脾阳。《本草蒙筌》有：“黄连，久服之，反从火化……惟初病气实热盛者服之最良”之说，言其伤阴。《景岳全书》有：“土燥则实，土湿则滑，此天地间不易之至理，黄连苦寒若此，所以过服芩连者，无不败脾”之言，论其败脾。课题组统计《中药学》[5]教材所载常用药物共475味，其中苦寒药111味，其使用注意事项标有脾胃虚弱/寒者慎用的共45味，约占苦寒药的41%；标有阴虚/津亏者慎用的有6味，约占苦寒药的5%。这说明虽然苦味之燥耗伤阴液、劫伤胃阴，但苦寒药更易损伤脾胃阳气，导致脾胃虚寒/弱，故应慎用。其涉及的病位在胃，但不止局限于胃。因胃气、脾胃都不仅仅是简单的脏器指代词，而是以“藏象学说”为基础的功能统称，是中医全息理论的典型表现。这种详于功能、略于解剖的表达方式，说明苦寒败胃之“败胃”强调的是脾胃整体功能的损伤。如过服、误服苦寒药，会发现脾阳虚衰，运化失权，输精无力，则倦怠无力，食少腹胀，大便稀溏，甚至完谷不化；阳虚失运，寒从中生，寒凝气滞，则脘腹隐痛、冷痛，久则无热可清，无湿可燥，诸症甚矣。

2 苦寒败胃的现代生物学基础

苦寒败胃的临床表现主要集中在消化系统，这是中医理论中胃气(阳)损伤的必然表现。那么，就现代医学而言，苦寒败胃的生物学基础是什么？

2.1 胃肠黏膜屏障破坏胃肠黏膜屏障是机体防御外来致病物质的重要生物屏障。正常情况下，结构和功能完整的胃肠黏膜可以保护机体免受有害物质的侵袭。苦寒药物进入体内后首先接触的便是胃肠道，其对胃肠黏膜屏障结构和功能的破坏直接诱导了苦寒败胃的一系列症状。早在1984年就有学者发现，长时间(16周)服用大黄成分(番泻苷A)会破坏肠壁结构、损伤肠黏膜[6]。课题组的前期研究也表明，番泻苷A不仅可以降低紧密连接蛋白 ZO-1、Caludin-1、E-Cadherin的表达，损毁结肠机械屏障的完整性，还可以减少黏蛋白 MUC-2 的表达，破坏结肠黏液屏障，进而促进病原体对结肠组织的入侵[7]。除了大黄，常用苦寒中药(黄连、黄芩、黄柏、栀子、龙胆草等)的过量使用(10 d)也会导致胃黏膜氧自由基体系代谢活跃，脂质过氧化产物堆积，造成黏膜屏障功能的损害[8]。除了单成分、单药物，经典方剂如黄连解毒汤在高剂量组小鼠灌胃给药14 d后，回肠黏膜也出现了损伤脱落，同时盲肠水肿明显[9]。因此，胃肠黏膜屏障破坏、组织通透性增加可能是苦寒败胃产生的首要病理基础，而保护胃肠黏膜屏障的完整性则是防治苦寒败胃的第一道堡垒。

2.2 胃肠激素分泌失衡肠道是人体最大的内分泌器官，胃肠激素也是多种生理功能的重要调节剂，这使得它们成为多种干预性研究中意义重大的生物学指标[10]。一般来说，胃肠激素大体可以分为饥饿促食激素和饱腹抑食激素，两类激素群共同作用调节进食频率、餐量等[11]，而苦寒败胃引起的相关症状正是这种平衡被打破的表现。研究者发现，苦寒中药蒲公英高、中、低剂量均可降低胃动素、前列腺素E2、胃泌素的水平[12]。有研究发现，生龙胆草可以显著降低胃黏膜中胃动素、前列腺素E2的含量(P<0.05)，但却促进胃泌素的生成(P<0.01)[13]。在一项涉及9味苦寒中药的基础实验中，大鼠连续灌胃10 d苦寒中药后，检测血液和胃黏膜组织中胃动素、前列腺素E2、胃泌素含量，结果显示：苦参、栀子、龙胆草可以显著增加血胃泌素水平，而黄芩、大黄则显著降低其水平(P<0.05)；黄柏、栀子可以降低血前列腺素E2(P<0.05)水平；9味药物均可降低胃黏膜胃动素水平(P<0.05)；苦参、汉防己、黄连可显著升高胃黏膜胃泌素水平，栀子则降低其水平(P<0.05)[8]。这种研究差异性不仅与苦寒药物本身的功效有关，也与胃肠激素复杂的分泌、调节机制有关。除了上述研究较多的3种胃肠激素外，还有学者发现，大黄素可以上调血清瘦素的水平，进而抑制食欲，减少能量摄入[14]；小檗碱可以诱导胰高血糖素、肽YY分泌，抑制胃肠运动及胃酸分泌[15]，并促进机体的分解代谢过程[16]，而这些胃肠激素的异常分泌会使得机体体质量下降。在苦寒败胃的病理进程中，胃肠激素并不只作为单一的环节影响人体，胃肠激素分泌失衡必然会引起胃肠动力异常等一系列连锁反应。

2.3 胃肠运动异常调节胃肠动力的因素很多，如平滑肌细胞、间质细胞等细胞活性，胃肠神经系统、胃肠内分泌系统甚至免疫系统等[17-18]。这种多因素调节使得胃肠动力极易受外界因素影响产生运动异常，且异常形式表现多样。就苦寒败胃这一病理改变而言，胃肠运动异常的表现形式主要为消化不良、肠易激综合征和慢性便秘。研究表明，苦寒中药对胃肠运动呈现双向作用：黄连、黄柏等苦寒药物可延缓胃肠运动，使小肠推进率、胃排空率降低，增加胃肠运动障碍的发生概率[19-20]，出现腹胀、便秘现象；大黄、栀子等苦寒药物又可促进胃肠过度运动，加速胃排空[21-22]等，出现腹痛、便溏等症状。有研究发现，黄连解毒汤可以提高肠道转运百分比及胃排空值，且这种作用与药物剂量呈正相关[23]。也就是说，大量使用黄连解毒汤后，胃肠运动异常的发生频率会显著升高。对苦寒败胃这一病理进程而言，胃肠运动异常是诱因也是结果。

2.4 肠道菌群紊乱近年来，肠道菌群引起了越来越多的关注，它们在某些疾病发病机制中的主要作用被逐步证实[24]。正因此，肠道菌群对人体健康的重要性日益得到重视。肠道菌群影响机体的许多生物学功能，在苦寒败胃的病理进程中尤其如此。一方面，肠道菌群是胃肠免疫屏障的重要组成部分，对于维护肠屏障结构和功能的完整性必不可少；另一方面，肠道菌群紊乱又是胃肠屏障遭到破坏的积极因素，更是胃肠道炎症及异常免疫活化的重要参与者[25]。而“肠道菌群失衡→胃肠屏障损伤”这一过程又可能诱导肠道细菌易位的发生，最终进一步加剧苦寒败胃的病理进程[26]。课题组的前期研究发现，长期服用苦寒中药大黄可致肠道内产丁酸菌梭菌属的相对丰度被抑制，而肠道致病菌阿克曼门中疣微菌的相对丰度提高，推测苦寒药可能通过抑制肠道产丁酸菌、促进疣微菌相对丰度，引起结肠损伤[27]。黄连的主要有效成分小檗碱可以增加厚壁菌门的相对丰度，并减少门水平的变形菌门；小檗碱还可以增加未分类的卟啉单胞菌科、未分类的毛螺菌科、未分类的梭菌目、瘤胃球菌、普氏菌的比例，广泛干预肠道菌群的分布[28]。有学者报道，黄芩的主要有效成分黄芩苷在低剂量时可以抑制条件致病菌的生长，发挥保护作用；但随着剂量的增加，益生菌群(双歧杆菌、乳酸杆菌、粪肠球菌)相对丰度下降，而大肠杆菌相对丰度上升，最终导致肠道菌群失衡[29]。此外，清热类方剂黄连解毒汤高剂量灌胃组有20%的小鼠肠道细菌移位至肠系膜淋巴结，肠道球菌、杆菌比>1/3，出现菌群失调现象[30-31]。上述诸多研究结果表明，长期大量使用苦寒中药可能有类抗生素样的破坏作用，这正是苦寒败胃的又一显著病理表现。

课题组在对苦寒败胃的生物学基础进行数据挖掘分析后发现，目前对苦寒中药的研究集中在药效方面，对其不良反应的研究较少，这说明我们对苦寒药物不良反应的重视程度尚有所欠缺。诸如“苦寒败胃”等传统认知需要更全面、更精确的现代医学数据来佐证。

3 甘温益气法应用原则

“四季脾旺不受邪，脾胃衰败则百病丛生。”作为后天之本的脾胃在中医临证中不仅是遣方用药时首先应顾护的，也是药效发挥、治愈疾病的关键。苦寒之品误用多用引起的苦寒败胃，其预防和治疗也应从脾胃入手。基于上述“苦寒败胃”病因病机认知分析，课题组提出了甘温益气的防治方法。因甘味“能补、能和、能缓”，甘温药功能温阳益气，中焦枢纽气机健全，则水精四布，虚寒得散。

课题组在总结“苦寒败胃”病机和甘温益气治则后，认为理中汤可做为此类治则的代表方。原因有二：其一，理中汤方药组成简单，治疗目的明确，即中焦虚寒症，且中焦虚寒证的诸多临床表现也与苦寒败胃症状基本相似；其二，理中汤功在温中祛寒、补气健脾，中焦之寒得甘温而去，中焦之虚得甘温而复，清阳升而浊阴降，运化健而中焦治，中央土健而四傍灌，水谷精微复生，这一治病过程切中“苦寒败胃”的病机。理中汤出自《伤寒论》，方药组成包括人参、白术、干姜、甘草四味。方中干姜温中散寒为君药；人参补气健脾，协助干姜振奋脾阳为臣药；佐以白术健脾燥湿，促进脾阳健运；使以炙甘草调和诸药，且兼补脾和中。研究表明，理中汤多糖是一种适合拟杆菌生长的优势碳源[32]，具有调节肠道菌群的作用[33]。

4 结语

脾胃为后天之本、气血生化之源，脾土润则万物生，脾土干涸则万物败，所以一般临床医生在选方用药上都会格外注意顾护脾胃。近年来，临床常见疾病的辨证中湿、实、热类证型越来越多，苦寒中药的应用频率和范围越来越大，随之而来的败胃现象也越来越常见，成为病人新的疾病负担。如何在治疗疾病的同时保护脾胃功能？除了不滥用苦寒中药，灵活运用中医基础理论、准确辨证选药也是关键。“苦寒败胃”是中医的传统说法，然至今其科学内涵模糊，病理机制不清。现代医学对苦寒药物不良反应的研究也只局限在胃肠病理表象的观察方面。从何处切入，可以作为探究“苦寒败胃”分子机制的立足点，这正是本课题组接下来需要完善的工作。