1例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起皮肤软组织感染患儿抗感染治疗分析

杨 堃，李璐秀

中国人民解放军联勤保障部队第九七〇医院药剂科，山东 烟台 264000

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）是临床常见致病菌，能产生多种毒素、酶及抗原蛋白，具有较强的致病力，能引起皮肤软组织感染、血流感染及全身各脏器感染，难治性显著增加，目前已成为院内和社区感染的主要病原菌之一［1］。与医院获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（HA-MRSA）相比，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus，CA-MRSA）菌株PVL（Pantone Valentineleucocidin）毒力基因的携带率高于HA-MRSA［2］，PVL 是一种杀白细胞的外毒素，由噬菌体携带后与金黄色葡萄球菌染色体结合，可破坏人体白细胞及组织，在儿童和成人患者产生坏死性皮肤损害和坏死性肺炎等。本文通过介绍临床药师对1 例MRSA 引起的皮肤软组织感染患儿抗感染治疗效果不佳的原因进行分析总结，旨在促进临床合理用药，缩短患者住院时间，为临床药师参与儿童感染患者的抗菌治疗提供参考。

1 病历摘要

患儿，10 月龄，女，体重9 kg，因发热2 d，偶有咳嗽，于2021 年1 月7 日入院。患儿2 d 前无明显诱因出现发热，最高体温达39.7 ℃，偶有咳嗽，无畏寒、寒战，服“退热药（具体不详）”，体温可以暂时下降，数小时后再次升高，体温波动于37～40℃，无喘息，无皮疹，无呕吐、腹泻，无尿频、尿急、排尿哭闹，给予“替卡西林钠克拉维酸钾1 d”治疗，仍反复发热。

患儿既往史、过敏史、个人史均无特殊。入院查体：体温（T）39.5℃，脉搏（P）120次/分，呼吸（R）26次/分，体重（WT）9 kg，血氧饱和度（SPO2）98%。神志清，精神可，无其他阳性体征。胸部X片示：双肺纹理增粗，伴随纹理走形可见多发小斑片状影。实验室检查：白细胞计数（WBC）18.75×109/L，中性粒细胞百分比（N）82%，血小板（PLT）405×109/L，C-反应蛋白（CRP）287.83 mg/L。入院诊断为，（1）脓毒血症；（2）支气管肺炎。

2 主要治疗经过

患儿入院后完善相关检查。初始给予注射用盐酸头孢替安0.45 g ivgtt q8 h 抗感染治疗。入院第3 d，体温仍不稳定，体温最高38.6℃，左下肢肿胀，分界明显，皮温略高，活动尚可。实验室检查：WBC 13.27×109/L、PLT 411 × 109/L、CRP 165.7 mg/L、血 清 淀 粉 样 蛋 白A（SAA）＞320 mg/L、降钙素原（PCT）0.68 ng/ml。左下肢超声示：左侧下肢皮下组织水肿样改变。临床药师查房建议：患儿各项炎症指标仍明显高于正常值，且左下肢肿胀、发红，皮温略高，症状未减轻，皮肤软组织感染可考虑革兰氏阳性球菌感染的可能，并密切观察病情、完善细菌培养等。临床医师未予调整治疗方案。入院第5 d，血培养示MRSA，药敏结果：对糖肽类（如万古霉素）、噁唑烷酮类（如利奈唑胺）、喹诺酮类（如环丙沙星）、氨基糖苷类（如庆大霉素）、抗结核药（利福平）以及四环素类敏感。对苯唑西林、克林霉素、青霉素耐药。血常规WBC 12.75×109/L、N% 43.7%、PLT 711×109/L、CRP 29.0 mg/L、SAA 44.2 mg/L、PCT 0.13 ng/mL。临床药师查房建议：（1）入院前家长曾多次带患儿去社区诊所进行推拿，血培养示MRSA，考虑血培养结果可信程度较高。（2）结合药敏结果，推荐选用对MRSA有强大抗菌活性的药物，如万古霉素或利奈唑胺，但还应结合抗菌药物药代动力学/药效学及特殊人群药代动力学特征选择适宜的抗菌药物。（3）考虑备选抗菌药物的不良反应。万古霉素具有耳、肾毒性，应定期监测肾功能。利奈唑胺可使血小板减少，应定期监测血小板。

临床医师根据病原菌的结果及指南推荐选择万古霉素0.18 g ivgtt q12 h进行治疗。万古霉素抗感染治疗3 d，左下肢膝盖肿胀较前缓解不明显，小腿皮温高。实验室检查：WBC 13.43×109/L、PLT 838×109/L、N 72.2%、CRP 12.1 mg/L、SAA 21.0 mg/L。第二次血培养再次检出MRSA，药敏结果同上。测得患儿万古霉素第四剂给药前30 min 血药谷浓度为4.5 mg/L。影像学显示病灶较前进展，体温仍不稳定，在38.4～39.5 ℃之间波动，抗感染治疗效果欠佳。临床药师查房建议：（1）停用万古霉素，推荐改用利奈唑胺抗感染治疗。由于该患者为10月龄婴儿，血浆清除率和分布容积增大，血清药物浓度和AUC降低，推荐的利奈唑胺给药剂量为30 mg/kg/d，q8 h，即为利奈唑胺注射液0.09 g ivgtt q8 h；（2）使用期间注意监测血小板。临床医师接受建议。入院治疗17 d 后，患儿体温正常，未再出现咳嗽，左下肢肿胀基本缓解，皮温基本正常，好转出院。

3 讨论

3.1 细菌药敏性分析

根据中国人民解放军联勤保障部队第九七〇医院《2020 年医院细菌检出与耐药分析》显示，金黄色葡萄球菌总检出率为13.86%（192/1385）。未发现对万古霉素及利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌。皮肤软组织感染以金黄色葡萄球菌为主，需要重视早期的病原学检查，早期抗菌药物的选择需要根据患者临床表现、病程以及当地细菌流行情况经验性选择用药，待获得细菌培养结果后，再根据药敏结果选择抗菌药物。

3.2 抗感染药物的选择

患儿既往体健，近期无外伤史，此次发病病情进展快，左下肢脓肿、皮温高、体温不稳定，初期经过积极的抗感染治疗后效果不佳，入院后两次血培养均支持MRSA引起的感染。根据美国疾病控制与预防中心的鉴别标准：（1）入院后48 h内的送检标本中检测出MRSA；（2）在过去一年内无住院、外科手术、透析、入住家庭病房、使用护理设施等；（3）无持续性留置导管或经皮进入身体的医疗装置。该患儿同时满足上述条件，考虑为CA-MRSA 感染的可能。根据指南［3］推荐，MRSA引起的儿童复杂的皮肤软组织感染（cSSTIs）可选择利奈唑胺抗感染治疗，该患儿10 月龄（＜12 岁）给予10 mg/kg，口服或静脉滴注，q8 h。患儿在明确为MRSA 引起的皮肤软组织感染，且用药前未有骨髓抑制的情况下，选用利奈唑胺治疗有足够的依据。

3.3 万古霉素抗感染的合理性评价

患儿使用万古霉素抗感染治疗3 d，左下肢脓肿、皮温高等临床症状未见明显缓解，体温仍不稳定，最高体温达到39.5℃，第一次测得的万古霉素谷浓度为4.5 mg/L（＜10mg/L）。临床药师分析，治疗效果欠佳的原因包括：（1）万古霉素为时间依赖性糖肽类抗菌药物，半衰期约为6 h，万古霉素血药谷浓度应保持在10 mg/L以上，否则易诱发耐药［4］。尽管成人的数据支持以上结论，但在不同年龄段的儿童中，万古霉素给药方案及达到目标浓度（谷浓度＞10 mg/L）的数据是有限的［5］。最新指南推荐为儿童或新生儿的目标稳态谷浓度维持在5～15 mg/L［6］，但该患儿万古霉素谷浓度仍低于目标值。婴幼儿的万古霉素治疗方案一般为经验制订，未达标者临床疗效较差，经验性多次调整万古霉素给药剂量反而会显著延长治疗时间［7］。并且，在实际临床中，婴幼儿应用万古霉素的血药谷浓度也是很难达到目标谷浓度的。导致儿童万古霉素血药谷浓度不达标的可能原因：万古霉素为亲水性抗菌药物，不易通过脂质细胞膜，主要分布于血液与体液中，其表观分布容积偏大。婴幼儿与成人相比，有较高的细胞外液量，药物在组织内及血浆的浓度偏低［8-9］。（2）万古霉素对该患儿的MRSA感染治疗的效果欠佳，考虑与感染部位治疗药物选择不适宜有关［10-11］。抗菌药物的疗效由抗菌药物在感染部位的浓度决定［12］，万古霉素主要分布在血液与体液中，更适合血流感染。相比于万古霉素，利奈唑胺属于亲脂性抗菌药物，主要分布于脂肪组织，一般用于颅内、肺部和皮肤软组织感染。研究结果提示［13-14］，利奈唑胺在治疗革兰阳性球菌皮肤软组织感染中，无论是临床治愈率还是MRSA清除率，均优于万古霉素。因此，以上两方面可能是造成患儿应用万古霉素抗感染治疗失败的原因。

3.4 利奈唑胺抗感染的合理性评价

利奈唑胺为噁唑烷酮类抗菌药物，对包括MRSA在内的革兰阳性菌有强大的抗菌活性，能够很好地清除病菌［12］。相较于万古霉素，利奈唑胺有如下优势：（1）利奈唑胺肾毒性小，肾功能不全发生率明显低于万古霉素［14］。（2）血浆或血清中＞50%的利奈唑胺可以穿透到感染组织，组织穿透能力强［15］。

应用利奈唑胺治疗时，发生血小板减少的危险因素包括高龄、长时间用药（10～14 d）及肾功能不全［16］。该患儿入院查体血小板较高，用药疗程未超过10 d，使用时严格地进行血小板的监测，患儿并未发生血小板减少现象。

4 小结

纵观整个治疗过程，对于CA-MRSA 复杂的皮肤软组织感染患儿的抗感染治疗，首先在抗菌药物品种选择上要覆盖可能致病菌，且该品种的不良反应尽可能较少；其次，组织分布是影响抗菌药物临床疗效的一个因素，针对不同感染部位选择适宜的治疗药物。临床药师通过多次参与临床会诊，充分利用所掌握的药学知识，与临床医生及护士共同为MRSA患者制定个体化给药方案，进而更加充分认识到CA-MRSA 时代儿童复杂的皮肤软组织感染治疗原则及临床思维。