定量CT 分析在评估肺癌手术患者肺功能中的应用进展

张艺菲，李 翔，田 森，白 冲

CT 分辨率的提高和图像处理技术的发展， 使定量CT（quantitative computed tomography，QCT）分析在临床上的应用成为可能，QCT 运用图像后处理技术从CT 图像中提取和分析数据，用定量的方法进行疾病诊断和预后判断。 CT 在肺部成像方面有独特的优势，QCT 在评估各类肺部疾病，包括肺结节、慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、哮喘、肺纤维化等方面进展显著。

外科手术切除是肺癌患者的有效治疗手段，患者术前肺功能状态直接关系到医生对手术方式的选择和切除范围的规划， 目前以肺功能检查（pulmonary function test，PFT）最为常用。近年来，肺癌治疗人群和手术方式发生变化，高龄、术前进行放化疗、同时合并COPD 或限制性肺疾病的患者不断增加，胸腔镜和胸腔镜下亚肺叶切除术逐渐成为肺小结节的主流术式，PFT 局限性日益显露。 QCT 分析可以弥补PFT 参数在诊断和评估方面的不足， 文章将就肺功能的QCT指标和QCT 分析在评估肺癌手术患者肺功能中的应用进展展开综述。

1 定量CT 分析肺功能的指标

PFT 简单、技术成熟、无电离辐射，但需患者反复吸气呼气到极限， 很大程度上受患者配合程度影响，常用PFT 指标有用力肺活量 （forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、 一氧化碳弥散量（diffusion lung capacity for CO，DLCO）等。 胸部CT 只需要一次深吸气， 而且是所有肺癌患者术前的常规检查项目。PFT 只能反映整个肺的状态，QCT 可以定位到病灶所在的肺叶进行精确分析。 QCT 分析依赖于图像像素代表的不同CT 值，单位为HU（hounsfield units，HU），对肺功能的评估主要从以下三个方面。

1.1 肺容积

使用软件调控患者胸部CT 阈值，-1024~-500HU时，可以剔除气管、支气管、血管、肿瘤等包含空气或实质结构的体积，得到总肺容积（total lung volume，TLV），TLV 与PFT 测量的肺容积有很好的一致性；- 910 ~-600 HU 时，可以计算参与呼吸的肺组织体积，称为功能性肺容积 （functional lung volume，FLV）[1，2]，FLV可以被认为是基于CT 的PFT 参数肺总量（total lung capacity，TLC）的测量。常规胸部CT 是仰卧位，PFT 检查是坐位， 研究发现直立、 坐位CT 测得的FLV 与PFT 相关性更强[3]。上述对肺容积的分割基于阈值，还有基于区域、形状和机器学习的方法。

1.2 肺密度

吸气相CT 中， 正常肺衰减通常定义在- 950 ~- 700 HU，在此范围内的肺密度占比称为正常肺指数（normal lung index，NLI）。 计算<-950 HU 的像素得到低衰减区域 （low attenuation area，LAA） 量化肺气肿，而在-700~-250 HU 内的区域与肺纤维化相关。在肺密度直方图中计算平均肺密度（mean lung density，MLD）和一阶统计量，如方差、偏度、峰度和第10、15 百分位数 （10th percentile，P10；15th percentile，P15）等。研究发现，P15 比MLD 在评价肺气肿时不容易受到肺容量和肺纤维化影响[4]，偏度和峰度常用来定量评价间质性肺疾病。

1.3 气道分析

胸部CT 上可以人工识别到第6 ～7 级支气管，软件在高分辨率时可分辨出1 mm 甚至更小的小气道[5]，气道直径、壁厚、壁面积等参数得以测量。为了便于比较，标准化气道壁厚，Pi10 被定义为完全吸气时气道内腔周长为10 mm 气道壁面积平方根， 由整个肺的测量结果计算，不局限于特定分支[6]。通过软件提取出支气管树，自动识别气道树上的分支点得到气道总计数（total airway count，TAC）[7]。因为气道树复杂自重复的几何结构，研究者把分形几何运用到量化支气管树的复杂程度和形态特征上，使用盒计数法计算气道分形维数（airway fractal dimension，AFD）。

2 定量CT 分析肺气肿

行肺肿瘤根治术时，切除的肺组织如为肺气肿的主要病变区域，由于肺减容效应，患者术后肺功能损失会小于预计值，对于此类患者的术前评估可适当放宽标准[8]。

2.1 肺气肿严重程度

常用LAA%和P15 量化肺气肿，但对于最佳指标尚未达成共识。 Aslan E 等[9]对所有常用的QCT 肺气肿指标（LAA-950 HU、LAA-910 HU、MLD、直方图的峰度、偏度、P10 和P15）与PFT 参数的相关性进行分析，发现LAA - 910 HU 与FEV1 相关性最强（r =-0.556，P<0.001），而且作者推荐横断面研究时使用LAA 法，纵向研究中使用百分位数法。 Fleischner 学会[10]提出了基于CT 的肺气肿视觉分类（小叶中心型、全小叶型、小叶间隔旁型），但人工的判断避免不了观察者内和观察者间变异，重复性较差，人工智能深度学习算法解决了这个问题，可以自动化检测肺气肿[11]并按照严重程度分类[12]，在Humphries SM 等研究中，视觉评分时认为没有肺气肿但算法分类为有肺气肿的参与者的死亡率更高。

2.2 肺气肿空间分布

在量化肺气肿三维空间分布方面，Mishima M 等[13]首次提出用分形几何的方法对肺气肿进行形态学分析，将相邻的LAA%定义为低衰减簇（low attenuation cluster，LAC），以球体或“簇”的形式直观表示肺气肿，量化其空间异质性，他们发现LAA%大小与数量的关系符合幂律分布，即Y=KX-D，其中：X 是LAA%的大小；Y 是累计频率；D 值是肺泡的分形维数。 研究表明[14，15]，随着肺气肿的进展，LAA%增大，D 值变小，但两者的变化不总是同步的，D 值对于肺泡组织的破坏更敏感，而且与LAA%相比，在两次CT 间纵向比较肺气肿进展时，D 值更具稳定性。 肺气肿的量化依赖CT 密度分辨率，大量研究证明[16，17]，CT 参数如层厚、重建核等对QCT 分析肺气肿的结果影响显著， 在进行疾病的监测和治疗反应的评估时要尽量保持CT采集、重建参数和分析软件间的一致性。

3 定量CT 分析慢性阻塞性肺疾病

PFT 是诊断和评估COPD 的主要手段，但越来越多的实践证明[18，19]，QCT 能更好地区分COPD 的亚型。

3.1 慢性阻塞性肺疾病气道分析

与COPD 相关的气道疾病气道壁增厚、管腔狭窄和气道阻塞为特征。 Bodduluri S 等[20]开发了一种新的影像学生物标志物——气道表面积和体积之比（airway surface-area-to-volume ratio，SA/V）， 来显示COPD 患者的气道重塑过程。 结果表明随着气道的进行性狭窄，气道损失的体积大于表面积，SA/V 值相应增加；当气道完全阻塞时，SA/V 值降低。 他们还使用AFD[21]来量化管腔狭窄和气道阻塞，研究纳入8 135例COPD 患者， 其AFD 值与FEV1 （r = 0.35，P <0.001）和FEV1/FVC（r=0.26，P<0.001）显著相关，而且在5 年的纵向队列研究中，AFD 值下降是COPD患者未来病情加重、肺功能下降和死亡率的独立预测因子。

3.2 慢性阻塞性肺疾病参数响应图

CT 上低衰减区域可能是肺气肿也可能是空气潴留，为了解决参数的重叠，Galbán CJ 等[22]开发了参数响应图（parameter response mapping，PRM）来区分肺气肿和功能性小气道疾病 （functional small airways disease，fSAD），PRM 使用动态图像配准，基于体素到体素将双相CT 图像匹配，把呼气相CT 上<-856 HU和吸气相CT 上<-950 HU 的区域定义为无肺气肿的气体潴留区域，反映小气道的功能改变。 惰性气体MRI 也被用于评估COPD 患者，研究者用PRM 将CT和MRI 匹配进行联合评估[23]，两种不同的成像模式信息互补， 可以在PFT 和CT 都正常的曾吸烟者的PRM 中观察到异质性，提示COPD 进展。 一系列人工智能和深度学习算法已经被用于COPD 的识别和分级，Ho TT 等[24]将PRM 和深度学习技术结合，构建三维卷积神经网络来区分COPD 人群，分类模型的准确度为89.3%。Hasenstab KA 等[25]开发一种深度学习算法来量化COPD 患者的严重程度， 提出了5 个基于CT 的COPD 分级， 不同分级的受试者工作特性曲线下面积（area under curve，AUC）为0.86 ～0.96。

4 定量CT 预测肺癌术后肺功能

各类肺癌手术指南推荐把预测术后肺功能（predicted postoperative pulmonary function，ppoPF）纳入术前评价指标[26，27]。 传统预测使用节段计数法，ppoPF=（1-A/19）×术前PF，其中：A 为切除节段数；19 为全肺通畅节段数[28]；还可以使用定量通气/灌注显像技术，Fourdrain A 等[29]用节段计数法、肺通气/灌注显像、QCT 容积法计算ppoFEV1，发现QCT 容积法与实测值相关性最强（R2=0.79，P<0.01）。 节段计数法忽略了不同节段之间体积、功能和个体差异，肺通气/灌注显像在实际临床工作中并不常使用，而且只提供二维图像，部分肺组织重叠，影响判断准确度。有研究者建立了ppoFVC 和ppoFEV1 的线性回归方程[30]，验证队列中计算值与实测值的相关性为0.880 和0.732（FVC；FEV1）。

既往研究表明，与上叶切除术相比，下叶切除术时用节段计数法计算的ppoPF 会被低估。 Shibazaki T等[31]探究切除部位是否影响QCT 容积法的准确度，发现QCT 容积法在各切除叶间的准确度差异无统计学意义（P=0.370）。 这些研究都存在一定的局限性，比如大多为回顾性，研究对象多为肺叶切除和肺功能正常的人群，聚焦于FVC 和FEV1 的分析等，在未来可以前瞻性地对段切、楔切、术前合并不同严重程度COPD、 间质性肺炎的患者使用QCT 容积法进行预测，并进一步探究QCT 与ppoDLCO 的关系。

切除部位对术后肺功能下降程度的影响仍有争议。 既往研究表明[32]，上叶术后肺功能的下降程度高于下叶，其可能的机制是下叶体积相对较大，切除后更能促进余肺代偿反应。 LAC 给人们提供了新思路，用D 值反映肺泡结构复杂性，比较术前、术后肺容积和D 值的变化对剩余肺组织进行形态学分析。Tane S等[33]用此方法比较上肺与下肺切除术后余肺变化，发现上叶术后D 值变化明显大于下叶 （P = 0.042）。Yamagishi H 等[34]假设肺叶切除术后剩余不同肺叶的形态和功能变化存在异质性， 使用LAC 分析右下肺切除术后剩余肺组织变化，发现右肺很大一部分形态学和功能储备来自右中叶，右中叶较右上叶术后容积明显增大 （130.9%±19.7%；109.7%±9.2%。 P <0.001），而术前、术后D 值差异却没有统计学意义（P=0.39）。 作者建议在右下肺切除术术前评估时可以适当放宽标准，但需注意，其研究对象为健康、无肺部疾病的肺移植捐赠者，是否在真实患者中适用还需待进一步探究。尽管在外科手术方式和围术期护理方面取得了不错的进展， 但术后并发症的发生率仍然很高[35]，如漏气、支气管胸膜瘘、脓胸等。 Tane S 等[36]比较了D 值、LAA%预测术后并发症的性能，其AUC 值分别为0.72、0.58。 作者认为，在微创手术时代，D 值可能是术后呼吸并发症更敏感的预测因子。

5 小结

综上所述，QCT 分析是评估患者肺功能的可行工具，使用无创的方法，与PFT 结合精确评估患者术前肺功能和预测术后肺功能。 但还需不断发掘QCT的潜力，在未来可以将QCT、定量MRI、PET/CT 等成像技术结合， 不同的成像原理弥补了各自的数据死角，还可以融合机器学习、深度学习等人工智能算法，整合放射组学与临床信息， 进行个性化的术前规划，在完整切除病灶降低局部复发率的基础上保留更多正常的肺组织，向精准医疗迈进。