空军军医大学张丰副教授和军事医学科学院孙强研究员合作研究发现软骨细胞耐受缺氧新机制

2023年10月4日，Nature杂志报道了空军军医大学基础医学院病理教研室暨西京医院病理科张丰副教授和军事医学科学院孙强研究员以及张波博士合作的题为“An extra-erythrocyte role of haemoglobin body in chondrocyte hypoxia adaption”的研究报道。该研究首次报道软骨细胞在低氧环境下合成大量血红蛋白，形成血红蛋白体，富集氧气以对抗严重缺氧应激。2023年10月13日，Science对该研究做出高度评价。空军军医大学为第一单位，军事医学科学院为第二单位。张丰为第一作者，张波为共同第一作者，张丰和孙强为共同通信作者。

软骨组织是没有血管的特殊组织，软骨细胞生活在低氧环境中，其所需氧气来自周围组织内氧气的弥散，但是软骨细胞如何耐受缺氧，目前并不完全清楚。2017年，张丰在拍照时，偶然发现肥大软骨细胞胞浆内存在大小和形态类似骨髓内红细胞样的双凹体结构，随后在小鼠全身不同部位的软骨细胞内均发现类似小体，在人的各种软骨细胞内也有同样发现，因此，与物种和解剖部位无关，该小体是新发现的软骨细胞的一个亚细胞器。显微切割结合质谱分析发现该小体主要成分是血红蛋白β亚基，另有少量α亚基，Hbb/Hba≈5/3，因此，命名该小体为“血红蛋白体”。

张丰在研究软骨细胞内血红蛋白基因表达调节时发现，低氧可以促进造血转录因子Klf1高表达，进而促进Hbb和Hba的转录。但是敲除Hif1/2α导致Hbb和Hba的转录升高，因此，Klf1/Hbb-Hba缺氧耐受通路是一个独立于Hif1/2α的全新耐受缺氧通路。为了研究软骨细胞内血红蛋白体的生理功能，张丰用了两年时间建立了软骨细胞特异敲除血红蛋白小鼠，发现血红蛋白缺失导致软骨细胞不耐受缺氧而大面积死亡，证明血红蛋白体对于软骨耐受缺氧至关重要。

2020年底，张丰与孙强开始合作研究。孙强和张波首先证明了血红蛋白具有液相分离特性，表明液相分离在血红蛋白体形成过程中发挥重要作用，随后发现相比外周血红细胞，软骨细胞的氧离曲线明显左偏，说明其比外周血红细胞的血红蛋白具有更强的富集氧气能力，最后他们证明了血红蛋白体具有携氧能力，因此，处于低氧环境中的软骨细胞血红蛋白体可以不断收集从周围弥散过来的少量氧气，形成“储氧库”，从而应对各种严重缺氧应激情况。

软骨细胞内血红蛋白体的发现，为理解地中海贫血患者常见的关节痛、类风湿关节炎患者常伴的贫血、高原驻训高发关节疾病以及航空或潜水减压病关节痛、大剂量地塞米松诱发股骨头坏死以及天气变化加重关节疾病症状等现象或机制提供了全新视角。