基于“补气活血”理论探讨胃癌前病变的“炎癌转化”

刘颖初,汪红兵,王雅欣,娄 颜,于金德

(1.北京中医药大学,北京 100029;2.北京中医医院,北京 100010;3.北京中医医院延庆医院,北京 102199)

慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是以胃黏膜萎缩、固有腺体减少为主要病理特征的炎性疾病,患者常出现胃痛胃胀、反酸烧心等不适,是我国常见的消化系统疾病[1]。Correa级联反应提出“正常胃黏膜→浅表性胃炎→CAG→肠化生→异型增生→胃癌”的胃癌发展过程,肠上皮化生及异型增生统称为胃癌前病变(Precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)[2]。若胃镜提示PLGC,致癌风险将大幅提高,故合理预防及治疗PLGC对降低胃癌发病率意义重大[3]。根据Correa级联反应可知,长期炎症是导致胃癌发生发展的重要因素。炎症反应是机体对于组织损伤的反应,慢性炎症可能导致细胞遗传物质的变异及增殖,从而导致细胞恶性生长,引发肿瘤。炎癌转化可以发生在细胞生长分化的各种步骤中,包括细胞生长、增殖、入侵、血管生成和转移等[4-5]。研究显示,炎癌转化的机制可能与炎性因子造成DNA损伤有关,在炎症环境中白细胞可以产生过量的活性氧及氮类化合物,在组织持续损伤及细胞增殖的状态下,这些化合物会诱导过氧亚硝酸盐等诱变剂与DNA结合,造成增殖上皮细胞突变,抑制正常细胞生长[6]。

1 PLGC的中医认识

PLGC在中医理论中没有相对应的疾病,根据症状及体征,其多归属于“胃痞”“胃痛”“心下痞”等范畴。痞满首见于《素问·至真要大论》,认为胃部寒冷、饮食失常为痞满的病因,胸膈气机不利为病机。张仲景在《伤寒论》中提出:“但满而不痛者,此为痞,柴胡不中与之,宜半夏泻心汤。”《临证指南医案》认为:“盖胃者汇也,乃冲繁要道……初病在经,久病入络。”阳明胃经多气多血,以通降为和顺,PLGC的胃黏膜存在持续损伤,故患者常脾气虚弱,运化无力,气血瘀滞,进一步损伤脾气,如此恶性循环,发为气虚血瘀。田德禄认为CAG发病初期由饮食不节、情绪失调所致,导致饮食、肝气犯胃,脾胃升降失常,化湿化热;后期CAG发病日久,致瘀血内生,耗气伤津,加重胃黏膜损伤,发展为PLGC[7]。赵晓琳等[8]发现PLGC患者以脾胃虚弱及胃络瘀血证常见,这也与PLGC气虚血瘀证为主的观点不谋而合。

2 气虚血瘀与PLGC炎癌转化

2.1 气虚为本 气虚为PLGC之根本,脾胃位居中焦,为后天之本,气血生化之源。《灵枢》有云:“人受气于谷,谷入于胃,以传于肺,五脏六腑,皆赖以受气。”脾胃能吸收食物精微并向五脏六腑输布,具有运化水谷与代谢水液的重要作用,故脾胃之气是机体生存之关键。李东垣在《脾胃论》中指出:“脾胃有伤,上影响于肺,下波及于肾,并涉及大肠、小肠和九窍。”若脾胃之气损伤,则元气不足,百病生焉,导致气滞、血瘀、湿热等病理产物的形成,这些代谢产物反过来加重脾气受损,最终导致“正虚邪盛”的恶性循环。

正常胃黏膜呈淡粉色,可见黏膜内毛细血管,而PLGC胃镜下多提示胃黏膜变薄呈灰白色,黏膜下可以透见血管,提示胃部失养,与中医“脾气虚弱”理论相符。脾气虚弱不仅是PLGC发生发展的前提,也是炎症向癌症转化的基础[9]。由于气虚所导致的邪毒瘀阻,刺激胃黏膜产生炎性因子等活性介质,诱导细胞变异,原癌基因表达上调,抑癌基因被抑制,从而构筑有助于肿瘤细胞生长的微环境,促进PLGC炎癌转化过程[10]。李朝燕等[11]研究发现具有健脾理气功效的中药能延缓胃癌晚期患者的生存期,提示脾气虚在胃癌发展中具有重要作用。国医大师李乾构指出PLGC发展以脾虚气滞为本,治疗多以健脾理气为基本原则[12]。CAG病机复杂,虚实相兼,刘启泉教授提出脾胃气血变化为CAG发生发展的基础,故治疗应“随变而调气”,谨守病机的基础上调达气机,畅通营血,则脾胃通降,诸症自消,脏腑和顺[13]。邱佳信教授认为脾虚是PLGC发展为胃癌的重要前提,胃癌患者多为脾虚为本、邪毒为标的本虚标实之证,并创立了以健脾益气为主,清热解毒、祛痰化湿、软坚散结为辅的治疗大法[14]。

2.2 血瘀为标 血瘀为PLGC之关键,正常情况下,血液在人体内随气的运动而周布全身,为五脏六腑提供氧气与营养物质,正如“血之在身,随气而行,常无停积”。若脾胃之气不足,则无力推动血液运行,导致血液壅塞,瘀阻胃络。王清任在《医林改错》中云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”《诸病源候论》有道:“血气壅塞而成痞也。”提示气虚而血瘀,血瘀而成痞。PLGC多由于饮食劳倦、情志不畅、禀赋不足,导致脾胃虚弱,升降失常,进而气滞、血瘀、湿热化毒为病[15]。

炎性微环境中的炎性因子及代谢产物不断聚集,破坏胃黏膜细胞的正常增殖与凋亡,这与瘀血凝聚胃络,导致新血不生,无法濡养脾胃的特征相似[16]。杨振华等[17]对PLGC患者进行中医证候分析,发现血瘀证为主要证候要素,且癌变风险相对较高,提示PLGC患者存在血瘀的情况较多。PLGC的发生发展是由气及血,由功能改变过渡至器质病变的累积过程。寇媛等[18]使用补脾祛瘀的方药干预治疗PLGC,发现中药组患者的临床疗效、镜下表现和症状积分较对照组有显著改善,胃黏膜萎缩及肠上皮化生减轻甚至逆转,这与健脾活血类中药可能调控癌症基因表达,控制炎症因子分泌有关。赵航等[19]研究发现胃癌根治术后患者化疗时辅以活血化瘀类中药能改善肿瘤微环境,降低肿瘤相关标志物含量,缓解胃癌患者的临床症状。研究显示,炎性相关黏附因子在血瘀证患者体内表达较正常人升高,这表明炎症反应与瘀血的形成有关,瘀血是促进炎症向癌症恶变的关键因素[20]。由此可知,现代医学的多种炎性因子及病理产物与中医学的“血瘀、热毒、痰凝”密切相关,其中血瘀是PLGC炎癌转化的关键,与胃癌的发生发展密切相关。

2.3 气虚血瘀与炎癌进展 气为血之帅,血为气之母。气能行血,血能载气。气血同源,两者相互依赖,相辅相成。《脾胃论》曰:“老弱元气虚弱,饮食不消,脏腑不调,心下痞闷。”脾气虚弱则无力摄血行血,血液不循常道成为离经之血,便为瘀血。气虚为炎症创造了有利条件,由于机体正气不足,无力驱邪外出,导致体内相关炎性因子、炎症细胞及黏附分子聚集,影响正常的物质运输及能量代谢。血瘀为炎症提供了温床,在邪气的作用下,病原菌及病理产物滋生,瘀阻胃络,久之瘀毒乃成,损阴耗阳,导致胃部出现异常增生及病理改变,最后发展为癌毒,癌毒又能进一步损伤胃气,形成“气虚-血瘀-癌毒-气虚”之恶性闭环[21]。

吴贤等[22]研究发现健脾活血类中药联合胃复春相较于单纯胃复春治疗,能有效改善PLGC患者的临床症状,降低CEA、CA19-9及CA125血清肿瘤标志物含量,对于治疗PLGC具有良好的临床疗效。于勇等[23]通过益气活血法治疗PLGC患者,发现益气活血类中药可以抑制肿瘤相关增殖抗原的表达,降低癌蛋白的增殖活性,有助于修复胃黏膜,提示补气活血治疗PLGC可能与抑制癌症基因蛋白表达有关,逆转胃黏膜炎癌过程。研究发现,健脾活血类方药能有效改善癌症患者的机体免疫功能,提高免疫蛋白表达,降低炎症因子表达,表明健脾活血类方药对于炎症及癌症环境具有良好的调节功效[24]。孟令凯等[25]使用益气活血中药复方治疗PLGC患者,发现可有效改善患者临床症状,减轻胃部炎症,一定程度控制甚至逆转PLGC的发展,这与匡扶脾胃之气,祛除胃部瘀血,使气机畅达,新血自生不无关系。综上所述,气虚血瘀之病机是PLGC炎癌转化的重要环节。

3 补气活血干预PLGC炎癌转化

根据PLGC气虚血瘀的关键病机,应以补气活血为基本大法治疗。《类经》云:“先其所因者,求病之由也。”治病应求于本,故治疗PLGC应以“健脾补气,活血化瘀”为本,既扶正以恢复脾胃正常功能,又祛邪外出以控制炎癌转化。

3.1 补气以固本 李东垣在《脾胃论》中指出:“内伤脾胃,百病由生。”脾胃为人体之本,若损伤脾胃之气,则五脏六腑不得濡养,疾病丛生。典型的健脾益气方包括补中益气汤、四君子汤、七味白术散、四物汤及小建中汤等,不仅能缓解胃黏膜炎症,还能提高机体免疫力,发挥抗癌功效[26]。黄芪-丹参为益气活血经典药对,可以调控PLGC关键靶点如PTGS2、CDK2、NOS2,促使炎症细胞凋亡,抑制癌细胞增殖,发挥抗炎、抗肿瘤作用,从而逆转PLGC炎症向癌症转化进程[27]。刘欢[28]发现加味归芍六君子汤联合阿帕替尼治疗,相较于单药阿帕替尼治疗能够更好地改善胃癌患者的生活质量,降低患者血清肿瘤标志物,且不良反应少,提示健脾益气法能够抑制肿瘤进展。孙玉彰等[29]发现补中益气汤可以调节胃癌患者的肠道菌群及免疫通路,降低血清肾上腺素水平,抑制肿瘤发展,缓解焦虑状态。故控制PLGC炎癌转化应以健脾补气为本,胃气恢复,血行畅通,气血丰足,便能运化水谷,从而为损伤的胃黏膜提供营养物质,控制炎症恶变。

3.2 活血以祛邪 《内经》所言:“气不得通,恶血当泻不泻,衃以留止。”叶天士在《临证指南医案》中云:“胃痛久而屡发,必有凝痰聚瘀。”可知血瘀是气机不畅的结果,也是PLGC恶变的重要病机,因此活血化瘀是缓解胃黏膜炎癌转化及治疗PLGC的关键。“血实宜决之”,若瘀阻脉络,应活血破血,化瘀散之。董筠认为PLGC病程日久,病邪入血分,胃络多瘀阻,故在治疗时多加用活血化瘀之药,取得较好疗效[30]。研究发现,丹参、三七活血化瘀药能改善甚至逆转PLGC胃黏膜病理状态,这与活血化瘀药能扩张胃黏膜血管、改善胃部血流有关[31]。钱素婷等[32]研究了益气活血法对PLGC大鼠的作用,发现其可有效调控炎性细胞因子,抑制肿瘤生长,这可能与调控Hedgehog通路有关。PLGC患者体内常见血液黏稠,血流速度缓慢,气血不畅,研究发现活血化瘀药可以促进血液运行,降低血液黏度改变,改善红细胞沉降率及高凝状态,从而改善胃黏膜毛细血管血行,抑制PLGC进展[33]。综上,活血化瘀法能祛除脾胃邪毒,抑制胃黏膜炎性因子表达,创建良好的修复环境,是控制PLGC炎癌转化的基本大法。

4 小 结

PLGC是一种病程日久、不易治愈的癌前疾病,其“炎癌转化”是发展为胃癌的重要步骤。PLGC发病原因多样,其中幽门螺杆菌感染为主要危险因素,及时诊断和治疗有助于降低癌变风险[34]。中医学认为PLGC的发生发展以脾气虚弱为本,血瘀阻络为标,治疗以健脾活血为大法,因人制宜,辨证论治,方能最大程度发挥疗效。干预PLGC炎癌转化的关键是控制甚至逆转胃黏膜肠上皮化生及异型增生,其中补气健脾可以扶正气,增强机体抵抗力,活血化瘀可以祛邪毒,促进血液循环,消除炎性因子。现代医学治疗PLGC尚无较好药物,多为对症治疗或手术治疗,常伤及患者胃气[35]。中医学善于在顾护胃气的基础上动态防治,祛除病因,缓解胃黏膜炎症,控制炎癌转化过程,为治疗PLGC及预防胃癌提供新的临床思路。