认识一种特殊的药物性肝损伤——免疫检查点抑制剂引起的肝损伤

文 吕卉（山东省公共卫生临床中心肝病中心副主任，重症肝病科主任）

近年来，免疫疗法作为一种非常有效的新兴的癌症治疗方法被广泛接受，而免疫检查点抑制剂被认为是迄今为止最成功的免疫疗法，为患者带来长期的持续临床获益。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用迅速增多，其不良反应逐渐走入大家的视野，免疫检查点抑制剂导致的损伤也得到广泛关注。

1.免疫检查点抑制剂有哪些？与其他抗肿瘤药作用机制有什么不同？

常见的免疫检查点抑制剂有程序性死亡受体1（PD— 1）抑制剂如纳武单抗、潘利珠单抗和信迪利单抗，程序性死亡配体1（PD—L1）抑制剂如阿替利珠单抗和德瓦鲁单抗，及细胞毒T细胞抗原4（CTLA —4）抑制剂伊匹单抗和曲美木单抗。

传统的抗肿瘤药物和靶向治疗主要通过使用细胞毒性药物杀伤肿瘤，或抑制肿瘤血管生成阻止肿瘤生长，而免疫检查点抑制剂是以免疫细胞为靶点，利用机体免疫检查点的单克隆抗体，阻断T细胞负性调控，恢复机体的抗肿瘤免疫应答，促进T细胞对肿瘤细胞的清除 。

2.免疫检查点抑制剂为什么会引起肝脏损伤？

在肿瘤进展过程中，肿瘤组织细胞通过通过免疫检查点通路削弱机体抗肿瘤免疫应答，从而使肿瘤细胞免受免疫系统攻击。免疫检查点抑制剂解除了免疫细胞对肿瘤细胞的抑制作用，使肿瘤浸润T淋巴细胞能够正常发挥抗肿瘤作用，然而，阻断免疫检查点后机体免疫应答整体增强，可能导致免疫紊乱，对自身组织产生攻击，出现类似自身免疫的不良反应，从而对正常组织和器官造成损害。这种损害可能发生在全身任何组织器官，常见于皮肤、肠道、肺等，肝脏也不能幸免。

3.免疫检查点抑制剂引起的肝损伤有哪些表现？严重吗？

肝损伤患者多数无明显临床症状，较常见症状为疲乏、食欲不振、恶心、腹胀、尿色加深、皮肤黄染。肝功能检查可见转氨酶升高，少数出现胆红素升高，严重者黄疸进行性加深，可发展为肝功能衰竭，虽然肝功能衰竭的发生率<1%，但病情凶险可危及生命，需要高度警惕，及时诊断治疗。

4.免疫检查点抑制剂引起的肝损伤如何治疗？

免疫检查点抑制剂引起的肝损伤采用分级管理策略。根据患者谷丙转氨酶和胆红素水平分为四级，1级为轻度肝损伤，可继续免疫检查点抑制剂治疗，但应监测肝功能变化。2级为中度肝损伤，除加强肝功能监测外，应暂停免疫检查点抑制剂，并应用肾上腺皮质激素治疗。3级和4级为中度和重度肝损伤，应终身停用免疫检查点抑制剂，并应用大剂量的肾上腺皮质激素，如无效可加用其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯。

部分轻度肝损伤患者可在仅停用单抗类药物的情况下，自行缓解。严重者进展迅速，病情可在短期内发展为肝衰竭。

5.免疫检查点抑制剂引起肝损伤的患者，以后还能再使用免疫检查点抑制剂吗？

1级肝损伤可在监测肝功能情况下继续应用免疫检查点抑制剂，2级在肝功能恢复到1级时可再次应用原方案，或换用其他免疫检查点抑制剂治疗，但要密切监测肝功能变化。3级和4级肝损伤需要终身停用，以避免发生严重肝损伤和肝衰竭。

6.免疫检查点抑制剂引起的肝损伤什么情况下容易发生？应如何避免？

免疫检查点抑制剂引起的肝损伤发生率约1%～5%。多数发生于治疗起始后1～6个月内。在接受高剂量和与其他免疫疗法或小分子抗肿瘤药物联合应用的患者中更为常见。但纳武单抗(nivolibumab)用于伴肝硬化的肝细胞癌患者时，有18%的患者出现3-4级ALT升高。因此，肿瘤类型、存在潜在肝病和肝转移，以及特定的药物可影响应用检查点抑制剂时肝损伤的发生率和严重程度。

目前对于免疫检查点抑制剂引起的肝损伤及其他不良反应尚无预防措施，在患者中普及相关知识，在应用免疫检查点抑制剂前对基础肝病和肝脏功能储备情况进行评估，合理选择治疗方案，并在治疗过程中密切监测肝脏生化学指标，早识别，早干预，可能有助于减少肝损伤发生率并防治重症化。