成人隐匿性自身免疫糖尿病的研究进展

张 华 综述,陈英剑 审校

中国人民解放军联勤保障部队第九六O医院检验科,山东济南 250031

成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)为T淋巴细胞介导的自身免疫疾病,该病起病晚且隐匿,发病初期尚存部分胰岛B细胞,发病后至少半年可以不依赖于胰岛素治疗,临床表现类似2型糖尿病(T2DM)。随着胰岛B细胞不断被破坏,其功能衰竭加速,逐渐发展为胰岛素依赖型糖尿病。据文献分析,中国LADA的发病率居世界前列[1],但由于LADA的隐匿性和异质性,目前对其的认识还存在不足。因此,早诊断、早治疗能在一定程度上控制该病的进展与恶化,本文深入学习LADA相关共识,为促进其诊疗指南尽早出台作如下综述。

1 流行病学

不同国家、地区的流行病学特点不尽相同,患病率差别较大。北美地区的患病率为13.5%,中东和北非地区为9.5%,东南亚地区为9.2%,西太平洋为8.3%,欧洲为7.0%[2]。LADA China 在2013年发布的数据显示,不同民族和性别中患病率无明显差异,但北方高于南方,其中东北地区最高,西南地区最低;18岁以上患病率约为6%。2019年发布的数据显示,我国LADA约占初诊1型糖尿病(T1DM)患者的65%,且患病率随年龄的增长而增加[3]。

2 发病机制

目前多数认为LADA的发病机制是遗传背景和环境因素的共同作用,由自身免疫反应导致胰岛功能缓慢损害,但其具体机制尚不明确。

2.1遗传学特征 LADA具有与T1DM相似的遗传背景,主要与人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ密切相关,这也是将其归为T1DM亚型的主要原因。但LADA有自己的特点,其保护性基因多于风险性基因,可能导致该病发展缓慢。不同国家和民族的易感基因型不同,高加索人LADA患者易感基因型是DR3/DR4,而我国最常见的易感基因型为HLA-DQA1*03-DQB1*0303及DQA1*03-DQB1*0401,且年轻(Y)-LADA(年龄<60岁)HLA-DQA1*03-DQB1*0303基因频率显著高于老年(E)-LADA(年龄≥60岁)[4]。LADA还与HLAⅠ类基因相关,其中HLA-A*02:01是LADA风险基因,HLA-C*08:01则与LADA患者C肽水平相关[5]。其他遗传因素中蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22基因(PTPN22)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、胰岛素基因(INS-VNTR)和SH2B衔接蛋白3(SH2B3)的基因多态性均在LADA发生中发挥着重要作用。LÖFV-ENBORG等[6]研究发现LADA还与T2DM相关基因TCF7L2 rs7903146有关,但与T2DM相关基因FTO无关。另外,小分子RNA(miRNA)-142、miRNA-143及长非编码RNA表达异常也可能是LADA发病原因[7]。

2.2免疫细胞与免疫分子 病理研究显示,LADA患者和LADA大鼠模型的胰腺中,以CD8+T淋巴细胞和巨噬细胞浸润为主存在部分胰腺炎症反应和B细胞损伤,且随着病程进展向巨噬细胞为主进行转变。与T1DM比较,介导巨噬细胞浸润的白细胞介素(IL)-1β、抗炎症细胞因子IL-10、增殖细胞核抗原表达上调,而细胞凋亡标记物半胱氨酸肽酶3和原位检测凋亡细胞表达下调[8]。外周血研究显示,维持机体免疫耐受功能的调节性T淋巴细胞(Treg)在LADA患者数量变化虽不明显,但其细胞外标志物及关键功能基因FOXP3 mRNA表达下调,并与谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)滴度呈负相关。Treg和tTreg细胞分泌两种抗炎症细胞因子IL-35和IL-10,前者在LADA、T1DM、T2DM患者中变化均无差异,但比健康者低,后者表达量明显高于T2DM患者和健康者,并有高于T1DM患者的趋势。相关研究显示,LADA患者的CD3-CD56highCD16+NK细胞高于健康者和T2DM患者,与之前报道CD3-CD56+CD16+NK细胞在LADA患者中减少不同[7]。中性粒细胞从外周血到胰岛的迁移参与了B细胞损伤的早期阶段,在转录水平上LADA中性粒细胞存在异常,其细胞黏附分子、人整合素α4、整合素αM、胞浆因子4、重组蛋白3和人封闭蛋白15均表达上调[9]。

2.3胰岛素自身抗体(IAA) LADA拥有与T1DM同样的胰岛自身抗体谱,有研究显示我国人群外周血中GADA、酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)、锌转运蛋白8(ZnT8A)和IAA的检出率分别为5.9%、1.5%、1.8%和1.3%,4种胰岛自身抗体在年龄组间差异无统计学意义(P>0.05),但与其他抗体比较,GADA可识别出67%的LADA患者,且GADA持续时间长、方法易标准化、有很好的早期预测价值,是首选标志物[1]。IA-2A是胰岛免疫的早期成分,最常见于青年发病LADA,针对IA-2A(256-760)片段的抗体是LADA可信赖的标志物,是另一最具决定性的抗体[10]。ZnT8A比GADA阳性LADA患者拥有更高的空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)、更低的C肽和体质量指数(BMI),推测ZnT8A阳性患者胰岛功能损伤更严重。而4次跨膜蛋白(TSPAN7A)是有潜力的抗体,在我国LADA患者中阳性率为21.4%,较阴性患者空腹和餐后2 h,C肽每年降低更为明显[11]。2018和2020年胰岛自身抗体标准化计划分析多家实验室数据发现,目前检测GADA和IAA的标准方法仍为放射配体法,该方法存在放射性污染;其他新型检测方法中电化学发光法(ECL)和荧光素酶免疫沉淀法(LIPS)对于发病预测非常有效,其中ECL有较好的重复性和敏感性,可进行批量检测,有很好的应用前景;免疫印迹法和酶活性免疫沉淀法敏感性低,临床应用受限[12]。

3 临床特征

3.1代谢综合征及并发症 LADA发病早期临床表现与T2DM相似,但其C肽、血压、BMI更低。我国LADA代谢综合征的患病率为44.3%,介于T2DM和T1DM之间[13]。代谢综合征患病率不仅与GADA滴度呈负相关,且与起病年龄有关,E-LADA与同年龄组T2DM患病率相似,但比Y-LADA高。随着胰岛功能逐渐衰竭,患者表现为T1DM相似症状,但C肽水平高,代谢综合征患病率与其相似或更高。并发症的出现与血糖控制、氧化应激和GADA滴度有关。英国前瞻性糖尿病研究随访研究发现,前9年LADA比T2DM微血管并发症发生风险低,后期血糖控制不良导致其发生风险高于T2DM[14]。 而LADA氧化应激介于T2DM和健康人群之间,其中糖尿病视网膜病变和糖尿病酮症均与超氧化物歧化酶有关[15]。LADA与T2DM心血管并发症发生风险相似,但LADA表现出更严重的神经病变,尤为小纤维神经病变[16]。

3.2与其他自身免疫病的关系 LADA易伴发自身免疫甲状腺病(AITD)、乳糜泻和原发性慢性肾上腺皮质功能减退症等自身免疫性疾病,其中AITD最常见。LADA与AITD可能存在共同的发病机制,如二者存在共同的遗传学特征,高促甲状腺激素患者HLADQA1*0301和DRB1*04基因型阳性;GADA可预测AITD的发生和发展,GADA与过氧化物酶抗体(TPOAb)相关,且高滴度GADA患者更易患AITD;另一IAA人蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)与抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)也有相关性,在我国成人LADA中,TPOAb、TgAb和21-羟化酶自身抗体阳性率分别为16.3%、2.1%和1.8%[17]。有T1DM家族史的患者GADA 滴度更高、C肽水平更低,患LADA的风险是有T2DM家族史的3倍。因此,对于女性、拥有高滴度GADA及其他自身免疫性疾病病史或家族史的风险人群,要注意其患LADA的风险,应做定期筛查。

4 诊断标准

2019年WHO将LADA命名为缓慢进展的免疫介导成人糖尿病,归为混合型糖尿病,而美国糖尿病学会和《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识(2021版)》从病因学角度分类,将其归为T1DM。我国将其命名为自身免疫T1DM缓慢进展亚型,且提出3点诊断意见:(1)发病年龄≥18岁;(2)胰岛自身抗体阳性或胰岛自身免疫T淋巴细胞阳性;(3)诊断后至少半年不依赖胰岛素治疗[1]。该病早期易被误诊为T2DM,因此如何鉴别是关键。自身抗体的检测是首选的鉴别方式,首先检测GADA,阳性者考虑为LADA,但该抗体在我国初诊T2DM患者中检出率较低,15～29岁患者中也仅为7.9%,因此,可通过多抗体联合提高阳性率,其中GADA、ZnT8A和IAA联合是最有效方式,可识别出92.2%的LADA患者[18],增加胰岛自身免疫T淋巴细胞检测也是有效方式之一。近期研究发现,血清清蛋白(hsa)-miRNA-146a-5p、hsa-miRNA-223和hsa-miRNA-21-5p可用于区分LADA和T2DM[19];也有学者认为相关临床特征和糖代谢指标可作为诊断依据,但目前存在争议,认为这些因素虽有鉴别诊断意义,但不能进行多重线性回归分析,难以建立诊断模型[20]。

5 治 疗

LADA的治疗目的在于采取有效干预措施以保护残存的胰岛B细胞、控制血糖、减少并发症的发生。

5.1生活方式 超重、高腰臀比、低出生体质量及含糖化合物摄入过多均为导致LADA的高危因素,在具有较低抗体滴度和肥胖LADA患者中更明显。有研究显示每天食用加工红肉>0.3份会增加LADA的风险,特别是HLA高危基因型个体[21]。在糖尿病前期通过干预生活方式可降低LADA患病率,且与二甲双胍及罗格列酮早期干预组结果无差异。因此生活方式的改变可有效保护胰岛B细胞功能。

5.2口服降糖药物 胰岛素增敏药如二甲双胍具有降脂、减轻体质量和减少动脉粥样硬化发生的作用。目前发现二甲双胍联合胰岛素较单用胰岛素可更好的控制血糖,WANG等[22]报道二甲双胍介导miRNA信号通路调控血管生成从而保护血管,可能成为心血管疾病的新治疗靶点。而噻唑烷二酮类药物被誉为治疗LADA潜在优越性药物。有研究显示罗格列酮可以上调人叉头框蛋白P3 mRNA,发挥免疫调节作用,且单用罗格列酮或与胰岛素联合使用均可有效保护LADA患者胰岛B细胞功能[18]。但此类药物具有导致体质量增加、水肿和心功能不全等潜在风险,使用时须谨慎。

其他药物如二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)是近近来的研究热点,具有良好的安全性,在LADA的治疗上疗效显著。SUDAN等[23]发现相比钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i),在低血清C肽患者中,二肽基肽酶-4抑制剂更利于血糖控制,但使用时需评估酮症酸中毒的发生风险,监测酮体水平。而胰高糖素样肽-1受体激动剂可降低大血管甚至微血管病变的发生率[24]。

5.3胰岛素治疗 外源性胰岛素有利于辅助性T淋巴细胞(Th)1向Th2转变,激活Treg细胞,释放细胞因子抑制自身免疫反应,有效保护残存的胰岛B细胞。胰岛素治疗与C肽水平、GADA滴度和GAD65表位有关,C肽<0.3 nmol/L或GADA≥180 U/mL时均建议使用胰岛素治疗。欧洲多中心协作研究发现与识别全长GAD65抗体阳性患者相比,识别GAD65-N抗体阳性患者表现为T1DM,更需要胰岛素治疗。对于新诊患者,HbA1c≥9%也可作为短期胰岛素强化治疗的依据[13,16]。

5.4其他治疗方式 免疫干预治疗中,维生素D和低剂量雷公藤甙保护胰岛B细胞的功能较好,可用于临床治疗,但胰岛特异性抗原GAD疫苗和单抗尚未被公认,需要进一步的医学研究证实。也有研究认为通过减肥手术治疗后患者BMI和胰岛素用量虽降低,但血糖控制效果存在争议,因此尚需进一步研究[25]。

6 小 结

由于我国LADA患病率和患病人数较高,早期易被误诊,因此,对所有初诊T2DM患者进行GADA筛查是诊断LADA的基础策略,联合多抗体或增加胰岛自身免疫T淋巴细胞检测是诊断LADA的有力保障。LADA治疗在于控制血糖、延缓胰岛B细胞免疫损害进程和降低并发症的发生率。但不同种族和地区LADA患病率和基因特征有差异,因此应综合分析和衡量多种治疗手段,进行大规模长期研究,力求通过大数据提出有效的个体化精准治疗方案。