甲状腺相关性眼病临床特征分析

周灵丽 张秀英 陈静 李萌 李田园 仝其哲 王毅

甲状腺相关性眼病(TAO)是Graves病(GD)最常见的甲状腺外表现。约80%的TAO患者出现于GD，也可发生在甲状腺功能(简称甲功)减退或正常患者[1]。治疗方法主要包括全身或局部应用糖皮质激素、眼眶局部放疗、免疫抑制剂及手术等[2]。其中全身应用糖皮质激素是欧洲甲状腺协会联合欧洲Graves’眼病专家组(EUGOGO)发布指南中推荐的针对活动期TAO的一线治疗策略[3]，但国内各家医疗机构采用的激素治疗方案各不相同，尚缺乏统一的针对国人的指南和专家共识[4]。本研究回顾分析我院内分泌科-眼科联合(TAO-MDT)门诊连续就诊的TAO患者的临床特征及诊治经过，旨在提高临床医生对本病的认识，为其临床诊治及研究提供依据。

对象与方法

1.对象：回顾性纳入2018年7月～2021年1月连续就诊于我院TAO-MDT门诊并确诊为TAO的255例患者。GD诊断参照《中国甲状腺疾病诊治指南》中的诊断标准[3]。TAO的诊断采用Barley诊断标准，主要根据眼部体征、甲功及眼眶影像学检查结果判断[5]，包括：(1)如有眼睑退缩，合并以下任意一项即可确诊：①甲功异常；②眼球突出；③眼外肌受累；④视神经功能障碍。(2)如无眼睑退缩，则须有甲功异常且合并以下任意一项：①眼球突出；②视神经功能障碍；③眼外肌受累。(3)上述2种情况均应排除其他原因引起的类似眼部体征。本研究经我院伦理委员会审核批准。

2.方法：一般临床资料包括甲状腺疾病史与治疗史、TAO病史与治疗史、实验室检查结果及生活质量(GO-QOL)量表评分。依据EUGOGO指南评估TAO临床活动度评分(CAS)及其严重程度[3]。桥本氏甲状腺炎根据甲状腺球蛋白抗体/过氧化物酶抗体(+)，结合甲状腺彩色超声结果(表现为多发低回声区)综合判断[6]。对于甲状腺毒症患者，需进一步完善甲状腺摄锝功能和随访甲功变化以鉴别GD和桥本氏甲状腺炎。

结 果

1.TAO患者临床资料分析

(1)人口学特征：255例TAO患者中，男72例、女183例，男∶女=1∶2.5，年龄18～76岁，平均年龄(41±13)岁，中位病程14.5(6.0，42.0)个月。男性平均发病年龄(42±12)岁，女性平均发病年龄(40±13)岁。

(2)TAO合并甲状腺疾病类别：255例TAO患者中，228例(89.4%)为GD[其中2例(0.8%)同时患有GD及甲状腺乳头状癌，1例(0.4%)同时患有GD及IgG4相关性疾病]；15例(5.9%)为桥本氏甲状腺炎(其中3例甲功正常，4例为亚临床甲功减退，8例为临床甲功减退且服用优甲乐治疗)；2例(0.8%)为甲状腺乳头状癌；10例(3.9%)无任何甲状腺疾病。

(3)眼部临床表现：255例TAO患者中，244例(95.6%)出现眼球突出[其中43例(16.9%)为单眼眼球突出]，241例(94.5%)出现眼睑退缩，91例(35.7%)出现视力下降，131例(51.4%)出现畏光，154例(60.4%)出现流泪症状，86例(33.7%)出现复视，63例(24.7%)出现异物感，24例(9.4%)出现眼部疼痛症状。所有患者按照TAO病情严重程度进行分层，轻、中-重度及威胁视力型患者分别为107例(42.0%)、92例(36.1%)和55例(21.6%)。可追溯促甲状腺受体抗体(TRAb)检测结果患者137例，其中122例(89.1%)TRAb呈阳性。

(4)TAO起病时间与GD治疗方式：228例GD患者，TAO发生在确诊甲状腺功能亢进症(简称甲亢)前6例(2.6%)，出现突眼至确诊甲亢的时间间隔6～27个月；以眼病为首发症状且同时发现甲亢114例(50.0%)；TAO发生在接受抗甲亢治疗后108例(47.4%)，其中接受抗甲状腺药物(ATD)治疗73例[67.6%，GD确诊及治疗时间≤3个月14例(19.2%)、3～6个月16例(21.9%)、6～12个月23例(31.5%)、>12个月20例(27.4%)]，接受131I治疗29例[26.9%，GD确诊及治疗时间≤3个月9例(31.0%)、3～6个月2例(6.9%)、6～12个月5例(17.2%)、>12个月13例(44.8%)]，接受2种或以上治疗方式6例[5.6%，GD确诊及治疗时间≤3个月4例(66.7%)、6～12个月及>12个月各1例(16.7%)]。对于接受ATD治疗GD患者，GD确诊并治疗12个月内的TAO起病率明显高于GD确诊并治疗12个月以上[72.6%(53/73)比27.4%(20/73),P<0.05]。对于接受131I治疗GD患者，GD确诊并治疗3个月内TAO起病率低于GD确诊并治疗12个月以上[31.0%(9/29)比44.8%(13/29)，P<0.05]。采用131I治疗GD患者的TAO起病率高于同期采用ATD治疗者[44.8%(13/29)比27.4%(20/73)，P<0.05]。

2.TAO的治疗情况：255例TAO患者，193例(75.7%)接受过至少1种或以上针对眼部病变的治疗(其中进行过静脉糖皮质激素冲击治疗患者95例、口服糖皮质激素治疗59例、球后注射曲安奈德63例、免疫抑制剂治疗14例、眼眶局部放疗9例、行眼眶减压手术130例)，62例(24.3%)未接受过任何针对眼部病变的治疗。接受静脉糖皮质激素冲击治疗的95例患者其治疗方案各异，45例采用EUGOGO推荐的经典方案(甲强龙500 mg/次、每周1次，连续6周；其后继续使用甲强龙250 mg/次、每周1次，连续6周)，其余50例患者治疗方案各不相同，甲强龙的起始剂量120 mg～1 000 mg不等，冲击疗程3天～12周不等，累计剂量1.0 g～7.5 g不等。45例采用经典方案冲击治疗的患者中，33例在我院接受EUGOGO指南推荐的冲击方案治疗，其中30例患者完成全程治疗，甲强龙总量为4.5 mg，2例患者因髋关节疼痛中止治疗，1例患者冲击治疗1次后自觉效果不佳放弃治疗。30例患者冲击治疗后的CAS评分低于治疗前[(1.1±1.0)分比(3.0±1.1)分，P<0.001]。

3.不同性别组接受眼眶减压手术治疗TAO患者临床资料比较：接受眼眶减压手术治疗的130例TAO患者，男∶女=1∶2.5。男性组年龄、BMI、收缩压、舒张压、中-重度TAO、突眼度、威胁视力、视力下降、吸烟患者比例均高于女性组(P<0.05)。见表1。

表1 不同性别组接受眼眶减压手术治疗TAO患者临床资料比较

4.生存质量问卷调查：在视功能方面，视功能下降与年龄呈显著正相关(r=0.521，P<0.001)。而社会功能方面，女性承受来自于社会交往方面的压力(GO-QOL评分)显著高于男性[(5.8±3.8)分比(4.1±4.0)分，P=0.021]。

讨 论

本研究结果发现，在我国TAO患者中，男女患病比例为1∶2.5，男性发病年龄平均比女性晚2年。本研究中GD患者占89.4%，桥本氏甲状腺炎、甲状腺癌或无甲状腺病史患者占10.6%，疾病分布情况与国外文献报道相似[7]。TAO可出现在GD诊断前(2.6%)、诊断同时(50.0%)及诊断治疗后(47.4%)。对GD诊断治疗后发生的TAO，多数发生在诊断及治疗的12个月内，但时间分布略有不同。为了解GD治疗方式与TAO起病的相关性，本研究对TAO起病于GD确诊及治疗后的108例患者进行分析，采用ATD治疗的GD患者，TAO随着时间推移逐渐增加，而采用131I治疗的GD患者，TAO则高发于启动治疗的3个月内。视功能下降与年龄呈正相关，而TAO对患者社会心理状态的影响则在女性当中更为突出。规范、全程的糖皮质激素冲击治疗效果显著。

TAO目前国内主要的治疗方案包括：静脉滴注糖皮质激素冲击、口服糖皮质激素、球后注射、眼眶局部放疗、免疫抑制剂和眼眶减压手术治疗。糖皮质激素治疗活动期TAO的疗效确定，对眼眶部炎症反应有明显的抑制作用[8]。EUGOGO指南将糖皮质激素冲击治疗作为中-重度TAO的一线治疗方式[3]。本研究采用EUGOGO推荐的激素冲击方案完成全程治疗的30例活动期TAO患者，其临床活动度评分明显改善。范红等[9]在61例中-重度TAO患者中应用糖皮质激素治疗有效率为69%，而联合放疗有效率高达90%。尽管评价指标不同，但均显示糖皮质激素在活动期TAO治疗中的效果显著。本研究中部分患者就诊前已进行大剂量糖皮质激素冲击治疗，但效果不佳的原因可能与剂量不够、冲击总疗程较短、冲击方案不规范有关。尚需开展大规模、多中心、随机、对照研究为制定适合我国TAO患者的诊治指南提供循证医学依据。

TAO发生发展的诱因包括但不限于高TRAb滴度、甲功波动、吸烟、应激刺激、131I治疗等[3，10]。其中131I治疗导致TAO发生和恶化的情况日益受到重视。本研究发现，131I治疗后出现TAO的患者，约1/3出现在治疗后的1～3个月内，与131I治疗后引起TRAb滴度升高的时间(治疗后3个月内)高度吻合，结合既往研究[11]，提示131I治疗可能通过增加TRAb的滴度导致局部炎症加重从而诱发TAO的发生。即使在甲亢治愈1年后仍有较高几率发生TAO，提示131I对TAO的影响可能独立于甲功。既往研究显示，在131I治疗的同时加用小剂量糖皮质激素，可显著降低TAO的发生和恶化风险[12]。我国《131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2013版)》建议轻度活动性TAO(尤其是吸烟)患者选择131I治疗时，推荐同时使用小剂量糖皮质激素预防突眼[13]，2021年EUGOGO指南也建议在采取131I治疗时应预防性口服和静脉注射低剂量糖皮质激素[3]。结合本研究结果，建议核医学治疗中心行131I治疗前应充分评估TAO风险，及时采取预防措施，避免医源性TAO的发生和发展。

GO-QOL量表分为视功能和社会功能两个评价维度，被EUGOGO指南推荐作为TAO患者病情和治疗效果评估的工具之一[3]。本研究发现，TAO患者视功能的严重程度与年龄密切相关，年龄越大，视功能受损更严重，与Park等[14]及翁婵燕等[15]国内外研究结果一致。社会功能评分存在性别差异，女性承受来自社会交往方面的压力比男性更大，与泰国一项研究的结果一致[16]。行眼眶减压手术女性患者病情轻于男性(女性突眼度、中-重度TAO、威胁视力型及视力下降的患者比例低于男性)，印证女性对于TAO所引起外貌改变的担心程度显著高于男性。然而另一项纳入88例TAO患者的研究发现性别与视功能评分相关，而与社会功能评分无明显相关性[17]。造成结果的不一致可能与入选人群地域分布不同、病情严重程度区别及所处人文环境差异等有关。无论如何，这提示对于女性TAO患者，除治疗眼部的客观病变外，也应关注心理健康。

本研究的不足之处在于回顾性队列研究无法得出因果关系结论，同时未能进行各治疗方案疗效的比较；此外，由于本中心的大部分患者反复就诊和治疗、病情复杂，可能使研究对象存在选择偏移。未来还需要大样本、前瞻性、随机对照研究来进行治疗方案的比较，以便为制定我国TAO管理指南提供循证医学证据。