住院患者感染耐药阴沟肠杆菌危险因素的Meta分析

柳舟 张亮 董卫国 夏文芳 王常永 王璐 李光 吴玲玲

阴沟肠杆菌(EC)具有周身鞭毛，无芽孢及荚膜，兼性厌氧，具有O、H、K三种抗原成分，是常见的条件致病菌[1]。EC感染常累及多个系统，如呼吸、血液、皮肤软组织、泌尿及神经系统等，与患者的免疫状态、临床诊疗及操作密切相关[2]。2018年全国细菌耐药监测报告结果显示，革兰阴性菌前5名包含EC，共计90 329株[3]。抗菌药物滥用、移动耐药基因元件整合子及抗菌药物外排系统使EC易定植、变异、多重耐药，了解感染危险因素，加强监测，及时针对性治疗，可显著提高住院患者抗感染治疗的疗效，同时降低病死率[4]。目前关于住院患者感染EC的相关研究多为单中心，且样本量相对不足，部分研究设计暴露因素不全或缺乏对照，结论意义有限[5]。本研究旨在对住院患者感染耐药EC的高危因素进行全面系统性评价，以期为临床防控提供理论基础。

资料与方法

1.文献检索：检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方、维普、Pubmed、Embase、Cochrane Library数据库中住院患者感染耐药EC危险因素的临床研究。同时手工检索参考文献，如遇数据不全，尝试邮件联系以补充。中文数据库采用主题词与关键词检索，检索词：阴沟肠杆菌、耐药阴沟肠杆菌、医院感染/医院获得性感染、耐药/多重耐药、危险因素、影响因素；英文数据库采用主题词和自由词检索，检索词：Enterobacter cloacae/EC、Drug-resistant Enterobacter cloacae、Hospital infection、Antibiotic resistant、Multidrug-resistant、Healthcare associated infection、Risk factor、Influence factor。检索时间从建库至2021年3月25日。

2.文献纳入与排除标准：纳入标准：(1)研究类型：队列研究/病例对照研究，限中英文；(2)研究对象：耐药EC与非耐药EC；(3)诊断标准：明确耐药EC感染的诊断方法与标准；(4)纳入文献中均含危险因素，且至少含3个以上。排除标准：(1)病例报告、综述、基础研究或社区来源的相关研究；(2)数据不全，且无法补充；(3)论文或数据重复；(4)文献质量低。

3.文献获取及质量评价：由两名研究者按纳入及排除标准，检索并筛选文献，提取资料，如遇分歧，则双方讨论或征求第三方意见。资料提取内容：(1)纳入研究的基本信息：第一作者、文题、发表时间/杂志、研究地等；(2)研究设计类型；(3)试验组与对照组的例数；(4)暴露因素。采用Cochrane风险评价工具进行文献质量评估[6]，并利用RevMan 5.3软件制图。

4.统计学处理：应用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差(MD)及95%CI表示；计数资料采用比值比(OR)及95%CI表示。采用χ2检验评估各研究间异质性，若P>0.1，I2≤50%，异质性低，采用固定效应模型；若P≤0.1，I2>50%，分析可能异质性来源，采用随机效应模型。分别采用固定与随机效应模型进行敏感性分析。利用漏斗图评估偏倚风险，若图形对称则提示无偏倚。

结 果

1.文献检索流程及结果：最初检索文献667篇，其中英文375篇，中文292篇，经阅读文题、摘要后按纳入及排除标准获得287篇，剔除重复发表论文78篇，综述61篇，研究设计不符合43篇，基础研究29篇，数据不全38篇，非住院患者20篇，最终纳入18篇文献进行Meta分析，其中耐药组832例，非耐药组1 539例。纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基线特征

2.纳入研究的方法质量学评价：采用Cochrane手册提供的文献质量评价工具对纳入文献的质量进行评价[6]，并利用RevMan制作文献质量评价图，其中红色是高风险，黄色风险未知，绿色是低风险。见图1。

图1 文献偏倚风险质量评价图

3.Meta分析结果

(1)一般情况：Meta分析结果显示，年龄≥60岁、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分>20分、入住ICU、住院时间≥14天均是住院患者感染耐药EC的危险因素(P<0.05)，见图2。

图2 住院患者感染耐药EC一般情况比较的森林图(A.住院时间；B.APACHE Ⅱ评分；C.入住ICU；D.年龄)

(2)特殊诊疗：Meta分析结果显示，使用糖皮质激素及质子泵抑制剂均是住院患者感染耐药EC的危险因素(P<0.05)，见图3。

图3 住院患者感染耐药EC特殊诊疗比较的森林图(A.糖皮质激素；B.质子泵抑制剂)

(3)基础情况：Meta分析结果显示，肺部感染、低蛋白血症、静脉营养及机械通气均是住院患者感染耐药EC的危险因素(P<0.05)，见图4。

图4 住院患者感染耐药EC基础情况比较的森林图(A.肺部感染；B.低蛋白血症；C.机械通气；D.静脉营养)

(4)侵入性操作：Meta分析结果显示，鼻胃管、导尿管、中心静脉导管、气管插管/切开、纤维支气管镜等侵入性操作均是住院患者感染耐药EC的危险因素(P<0.05)，见图5。

图5 住院患者感染耐药EC侵入性操作比较的森林图(A.中心静脉导管；B.导尿管；C:气管插管/切开；D:鼻胃管；E:侵入性操作；F：纤维支气管镜)

(5)抗菌药物使用：Meta分析结果显示，碳青霉烯类、头孢菌素类、β内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类、糖肽类及抗菌药物联用均是住院患者感染耐药EC的危险因素(P<0.05)，见图6。

图6 住院患者感染耐药EC抗菌药物比较的森林图(A.碳青霉烯类；B.喹诺酮类；C.头孢菌素类；D：β内酰胺酶抑制剂；E：抗菌药物联用；F：糖肽类)

4.发表偏倚分析：对各暴露因素指标绘制漏斗图，绝大部分均匀分布于对称轴两侧，且大多位于中上部，提示无显著发表偏倚。

讨 论

EC分布广泛，痰液/肺泡灌洗液、脓液、胸/腹腔积液、血液、尿液、脑脊液、鼻咽试子等均可分离，且常合并其他革兰阴性菌混合感染，预后欠佳[2]。EC常导致多系统感染，包括重症肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、脓毒症、脑膜炎、急性骨髓炎等[25]。抗菌药物滥用导致耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)包括产ESBL酶及AmpC酶的EC，广泛分布于ICU、神经外科、骨科、呼吸内科、烧伤科、新生儿科等[26]。耐药EC感染可致脓毒症，严重可致多器官功能衰竭，危及生命。

本研究通过分析，最终筛选出18种危险因素，其中年龄≥60岁、入住ICU、APACHE Ⅱ评分>20分、住院时间≥14天均是耐药EC感染的危险因素。高龄患者器官功能衰退，抵抗力及免疫力下降，更易合并耐药菌感染。APACHE Ⅱ评分是最常用的危重病情评估量表，评分越高，死亡风险越大。医院由于广泛分布条件致病菌，从而导致感染风险升高。ICU病房因封闭式管理，聚集大量危重症患者，侵入性诊疗较多，人工气道患者多，易产生耐药菌。糖皮质激素易导致不同程度的免疫抑制，从而诱发多重耐药菌及真菌感染，应更谨慎、合理、规范化使用，降低耐药EC感染[27]。低蛋白血症导致血浆胶体渗透压下降，有效血容量不足，微循环障碍，重要脏器灌注不足，免疫功能低下易伴严重感染[28]。胃肠术后、消化道出血患者常采用高渗性、高浓度的静脉营养，经中心静脉输注极易致细菌繁殖，不仅易形成附壁血栓，且易形成生物被膜致血源感染。人工气道破坏呼吸道自然屏障，使其功能及抵抗力下降，同时交叉感染、呼吸机管路污染、不严格无菌操作、吸痰均可导致EC耐药[29]。

侵入性操作也是医院感染耐药EC的危险因素。本研究中侵入性操作OR最高(OR=6.25)，其次为尿管(OR=3.75)、人工气道(OR=2.50)及中心静脉导管(OR=2.15)。侵入性操作突破机体天然防御屏障，易将定植于呼吸道、泌尿系及皮肤黏膜的细菌带入，形成带菌生物被膜，增加感染风险。操作前需充分评估必要性，严格无菌操作，每日评估导管情况，及时拔除管路，最大程度减少导管留置时间，警惕导管感染。耐青霉烯类、β内酰胺酶抑制剂、糖肽类及抗菌药物联用也是感染耐药EC的危险因素。产AmpC酶及超广谱β内酰胺酶(ESBL酶)的EC可水解青霉素、头孢菌素及β内酰胺酶抑制剂，形成天然耐药；EC广泛存在由AcrA、AcrB及tolC组成AcrAB-TolC主动外排系统，可主动泵出抗菌药物，使其浓度下降，难达目标药物浓度，产生耐药[30]。EC耐药性可通过质粒、转座子、整合子介导与其他耐药基因联合，在不同属种细菌、跨地区间广泛传播[31]。抗感染治疗应严格掌握指征，提高微生物送检率，及时根据药敏试验结果选择药物，减少不必要的抗菌药物使用。

本研究的局限性：(1)部分暴露因素纳入文献较少，样本量相对不足，结论可靠性受限；(2)部分文献数据描述形式不同，导致无法分析；(3)抗菌药物未描述使用剂量、频率，可比性受限；(4)医疗机构对抗菌药物监管、无菌操作及临床管控不同，导致研究之间存在异质性。

综上，本系统性评价结果显示，高龄、入住ICU、住院时间长、APACHE Ⅱ评分高、低蛋白血症、静脉营养、机械通气、侵入性操作、糖皮质激素、部分抗菌药物及抗菌药物联用均是感染耐药EC的危险因素，临床上应加强管控，严格无菌操作，注意手卫生，减少不必要侵入性操作(气管插管/切开、中心静脉导管等)，严格掌握抗菌药物使用指征，避免滥用，减少EC耐药。