强骨饮治疗膝骨关节炎临床疗效及对血清炎症因子的影响

崔龙慷 李学飞 沈高波 张兵兵 曾晗冰 毛应德龙 史晓林 吴连国*

1.浙江中医药大学附属第二医院，浙江 杭州 310005

2.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种慢性退行性骨病，其病理改变以关节软骨破坏、关节边缘骨赘形成、软骨下骨微骨折和滑膜病变等为特征，临床表现为膝关节疼痛、僵硬、肿胀、关节活动受限，严重者可致残，从而降低患者的生活质量[1]。然而，KOA的病因和发病机制尚不清楚，流行病学上主要影响老年人群，尤其是女性。随着中国老龄化进程的加快，KOA的发病率正在逐年上升。解决患者病痛和提高患者生活质量水平，成为医务工作者迫切需要解决的问题。目前，现代医学临床实践中的治疗主要包括手术治疗和非手术治疗。手术治疗适用中晚期KOA患者，但手术适应证把握较为困难；非手术治疗适用于初中期KOA患者，主要采用关节腔注射和氨基葡萄糖、非甾体类抗炎药、阿片类、营养软骨类药物以期缓解患者疼痛症状、延缓关节进一步退变，但病情易反复，长期使用常伴有不良反应[2]。我国中医药疗法的方式多种多样，其有效性和安全性也逐渐得到证实和认可，现已越来越多地应用于临床KOA的治疗。KOA属于中医学“骨痹”范畴，其发病多与“虚”“瘀”相关[3]，因此中医辨证治疗KOA应重视补虚扶正，兼用活血化瘀之法。强骨饮是浙江中医药大学附属第二医院中药协定处方，该方重用补肾益气、填精生髓之品，又加活血化瘀之药，能够通经活络化瘀止痛又不伤正气。本研究旨在观察强骨饮治疗肾虚血瘀型KOA的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2020年10月至2021年6月于浙江中医药大学附属第二医院骨伤科门诊及住院部收治的72例肾虚血瘀型KOA患者纳入研究，将其随机(随机数字表法)分为两组：对照组和研究组，每组36人。对照组男19例，女17例；年龄46～69岁，平均年龄(61.37±8.79)岁；平均病程(62.56±14.45)个月，平均BMI(24.9±2.3)kg/m2；膝关节X线K-L分级Ⅰ级17例，Ⅱ级11例，Ⅲ级8例；患膝左侧10例，患膝右侧12例，双侧14例。研究组男16例，女20例；年龄47～70岁，平均年龄(59.45±9.04)岁；平均病程(62.05±15.36)个月，平均BMI(25.0±3.8)kg/m2；膝关节X线K-L分级Ⅰ级16例，Ⅱ级10例，Ⅲ级10例；患膝左侧9例，患膝右侧11例，双侧16例。两组患者一般资料具有可比性(P>0.05)。本研究伦理审查批号：2020-KL-121-01。

1.2 纳入标准

①西医：符合KOA相关诊断标准[4]；②中医：符合中医辨证肾虚血瘀证[5]，主症：膝关节肿痛、痿软无力；次症：腰膝酸软、骨节肥大伴有活动受限。舌质偏红，苔薄或薄腻，脉弦细；③K-L分级为Ⅰ～Ⅲ级；④年龄45～70岁。

1.3 排除及脱落标准

①合并有心脑肝肾等严重内科疾病；②合并有风湿免疫性疾病、膝关节感染、活动性关节结核；③曾接受膝关节手术治疗者；④服用本研究药物出现过敏和严重不良反应情况者；⑤患者依从性较差；⑥资料不全或者丢失；⑦因故中途退出或无法参与全程研究者。

1.4 治疗方法

对照组给予塞来昔布胶囊(0.2 g/粒)口服，每次0.2 g，1次/d，疗程2周；盐酸氨基葡萄糖片(0.75 g/片)口服，每次0.75 g，2次/d，疗程12周；阿仑膦酸钠维D3片(70 mg/粒)口服，每次70 mg，1次/周，疗程12周。研究组在对照组的基础上联合口服强骨饮(黄芪、续断各30 g，秦艽、防风、杜仲各15 g，忍冬藤、鸡血藤各25 g，鹿角霜、蜂房、川芎、骨碎补各20 g，肉桂10 g，本院中药房提供、煎制)。日一剂，水煎至300 mL，早晚温服，疗程12周。

1.5 观察指标

1.5.1VAS评分：游动标尺上标有0～10分刻度，从低到高疼痛程度加重，嘱患者标出与疼痛程度一致的位置。

1.5.2中医证候评分[6]：从关节疼痛、关节肿胀、关节畏寒等6个方面进行评分，每项分级量化分为0～3分。

1.5.3WOMAC评分[7]：从疼痛、僵硬、日常活动难度3个方面进行评估，共24个条目，每个条目评分范围为0～4分，得分越高，提示关节功能越差。

1.5.4SF-36评分[8]：从总体健康、生理功能、躯体疼痛等8个方面进行评价，共36个条目，分值越高，生活质量越高。

1.5.5血清炎症因子水平：采用酶联免疫吸附测定方法(试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供)检测血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平。

1.5.6安全性评价：治疗前、治疗6周及治疗12周时检测患者肝肾功能、血常规，记录用药过程中的不良反应。

1.5.7疗效评价[5]：①临床控制：膝关节肿痛、活动受限等症状消失，中医证候积分减少≥95%；②显效：膝关节肿痛、活动受限等症状消失，70%≤中医证候积分减少<95%；③有效：膝关节肿痛、活动受限等症状较前改善，30%≤中医证候积分减少<70%；④无效：膝关节肿痛、活动受限等症状无改善，中医证候积分减少<30%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，研究组总有效率(88.89%)显著高于对照组总有效率(69.44%)(P<0.05)，提示研究组临床疗效优于对照组。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n/%)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n/%)

2.2 中医证候评分

两组患者中医证候总分及各症状评分于治疗前比较无明显差异(P>0.05)。两组治疗后患者中医证候总分及各症状评分较治疗前均有所下降。研究组治疗后的关节疼痛(P<0.05)、关节肿胀(P<0.05)、关节畏寒(P<0.05)、腰膝酸软(P<0.001)、倦怠乏力(P<0.05)及总分(P<0.001)较对照组组间差异具有统计学意义。见表2。

表2 两组中医证候评分比较(分，Table 2 Comparison of TCM clinical syndrome score between the two

2.3 WOMAC评分

两组患者WOMAC评分总分及各症状评分于治疗前比较无明显差异(P>0.05)。两组患者治疗后WOMAC评分总分及各症状评分较治疗前均显著降低。研究组的疼痛(P<0.05)、日常活动难度(P<0.05)及总分(P<0.01)较对照组组间差异具有统计学意义。见表3。

表3 两组患者WOMAC评分比较(分，Table 3 Comparison of WOMAC score between the two

2.4 VAS评分及SF-36评分

两组患者VAS评分及SF-36评分于治疗前比较无明显差异(P>0.05)。两组治疗后VAS评分均显著降低，SF-36评分均显著增高(P<0.001)。研究组治疗后VAS评分及SF-36评分与对照组组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者VAS评分及SF-36评分比较(分，Table 4 Comparison of VAS score and SF-36 score between the two

2.5 血清炎症因子表达水平

两组患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平于治疗前比较无明显差异(P>0.05)。两组治疗后血清IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平均显著降低。研究组治疗后IL-1β(P<0.01)、IL-6(P<0.05)和TNF-α(P<0.05)表达水平较对照组组间差异具有统计学意义。见表5。

表5 两组患者血清炎症因子表达水平比较Table 5 Comparison of serum index levels between the two groups

2.6 不良反应

研究过程中两组患者肝肾功能、血常规指标均未见明显异常。研究组1例患者口服强骨饮后出现胃部不适，调整服药时间后自行消失。两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

目前的研究进展显示，年龄、饮食、创伤、肥胖和遗传等是导致KOA的主要风险因素[9]。关节软骨磨损，与软骨下骨接触时发生生物力学改变，随着退变过程的加速，关节液流失和减少；随着体重增加、韧带退化、松弛和肌肉无力，关节软骨和软骨下骨出现明显的退行性改变；关节内的炎性细胞释放炎性因子，加速关节软骨的降解，加剧滑膜关节的炎症，破坏细胞外基质稳定转换的平衡，导致软骨退化和破坏，并产生早期炎性疼痛[10]。已有大量临床报道[11-12]塞来昔布胶囊及盐酸氨基葡萄糖片能够有效缓解KOA患者疼痛，改善患者症状。近年来研究发现KOA与骨质疏松症具有较强的相关性，两者在流行病学、发病机制及治疗等方面具有一定的共性[13]，联合抗骨质疏松药物治疗KOA可缓解疼痛，恢复关节功能，抑制炎症反应[14]，故本研究对照组选择塞来昔布胶囊联合盐酸氨基葡萄糖片及阿仑膦酸钠维D3片作为治疗用药。相关研究表明，IL-1β、IL-6和TNF-α是加速KOA病程进展的主要促炎因子，它们能够通过诱导重要炎症通路基因的表达、促进趋化因子的合成，引发持续炎症反应[15-16]。本研究结果显示强骨饮治疗KOA能显著降低患者血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达水平，这与本方富含多味抗炎作用的药物有关，如黄芪的活性成分多糖、肉桂的主要活性成分肉桂醛、续断总皂苷、骨碎补总黄酮等均可有效抑制炎症反应[17-21]。

依据KOA主要临床表现，与中医学中“骨痿”“骨痹”的描述相符合。该病好发于中老年人群，该类人群肾亏髓减，导致骨骼筋脉失去濡养，“不荣则痛”，正如《景岳全书·痿证》云：“肾者…则骨枯而髓虚…发为骨痿”。正气不足，卫不固表，机体易受外邪侵袭，瘀血渐生，发而为痹。因此，笔者认为KOA的病机特点为肾虚为本、血瘀为标。强骨饮以“因虚致瘀，虚瘀并治”立方，该方重用补肾益气、填精生髓强骨的黄芪与鹿角霜，以补虚扶正，又加骨碎补、杜仲及续断补益肝肾、强筋健骨；辅以行气活血化瘀、通经活络止痛的川芎、秦艽、忍冬藤、露蜂房、鸡血藤、肉桂、防风，以祛邪治标。全方补益而不滞，祛邪而不伤正，共奏补肾生髓、祛瘀止痛之效。

为探索强骨饮对肾虚血瘀型KOA患者的疗效，本研究采用目前较为公认的中医症候评分、WOMAC评分、VAS评分和SF-36评分分别对患者的中医症状、膝关节功能、疼痛程度和生活质量进行了评估。本研究使用强骨饮治疗KOA患者后，发现该方能降低KOA患者的中医症候评分、WOMAC评分、VAS评分及血清炎症因子水平，提升SF-36评分，临床总有效率显著高于对照组，提示强骨饮治疗肾虚血瘀型KOA能够有效缓解疼痛，恢复膝关节功能，改善生活质量，抑制炎症反应，具有较好的临床疗效。

本研究尚存在一些不足之处：由于研究时间较短，收治范围较窄，导致本研究的样本量较小，这可能会导致较大的抽样误差，得出的研究结论代表性、重复性较差；本研究设置研究组是在对照组的基础上联合口服强骨饮，研究组的治疗效果中联合了强骨饮和基础药物的治疗作用，因此无法将两者的治疗作用单独分离；本研究只观察了KOA的常见临床指标和血清炎症指标水平变化，未涉及到更深层次的机制研究；本研究只观察了中药汤剂的整体效应，未对汤剂中具体有效成分进行分析。未来将设计更合理、更严谨的研究方案，扩大研究范围，开展多中心、大样本、长时程的临床研究，并对强骨饮进行药理学分析，针对其可能的作用靶点进行动物实验验证，以取得更高质量的研究证据。

综上所述，强骨饮治疗肾虚血瘀型KOA可有效改善患者的临床症状，安全性较高，是对西医治疗KOA的有效补充，具有一定临床价值。