基于文献数据挖掘的中医药治疗强直性脊柱炎血瘀证用药规律

李 旭 刘 健 方妍妍 贺明玉 王帆帆 韩 琦

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种发病率较高的自身免疫性疾病，主要表现为脊柱炎症和骶髂关节的慢性结缔组织病变[1]，与人类白细胞抗原-B27 基因（HLA-B27）密切相关[2]，发病率约为0.3%，男性多于女性[3]。西医治疗常用药物为非甾体抗炎药、抗风湿药及糖皮质激素，具有消炎镇痛、控制病情发展及降低致残率等作用，但存在较大的毒副作用。中医对AS 的认识起源较早，对AS 血瘀证的治疗具备丰富的理论基础与临床经验。研究发现，中医药治疗AS 血瘀证临床疗效确切，可改善患者高凝状态及免疫炎症指标[4-5]。本研究对纳入的109首方剂进行文献数据挖掘，探讨中医药治疗AS 血瘀证的组方用药规律，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源 以“强直性脊柱炎”及“中医”“中医药”“血瘀”为主题词进行组合检索，分别检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、维普全文数据库（VIP），筛选建库以来至2021年9 月中医药治疗AS 血瘀证的相关文献，将所有文献题录导入NoteExpress 软件进行文献整理。

1.2 文献纳入标准 （1）中医药治疗强AS 血瘀证的临床研究、名医验案等；（2）患者明确诊断为AS，临床表现符合血瘀证表现[6]；（3）方剂的药物组成明确且完备；（4）治疗效果确切。

1.3 文献排除标准 （1）疾病诊断不明确，或合并有严重的呼吸、循环、泌尿等其它系统器质性病变者；（2）方药为非口服剂型者；（3）无方剂药物组成或组成不完全的；（4）方药组成相同的；（5）综述、科普类文献。

1.4 数据提取录入与规范 依据文献纳入及排除标准进行文献筛选，运用NoteExpress 文献管理软件剔除内容相同及不符合研究标准的文献，双人整理核对后共筛选出91 篇文献，109 首方剂。数据录入工作由两人共同审核并录入安徽中医药大学第一附属医院信息中心自主研发的数据挖掘系统建立方剂数据库，从而确保文献数据挖掘的结果准确无误。依据《中华人民共和国药典》[7]和《中药学》[8]对中药名称进行规范化处理，如将“元胡”统一为“延胡索”。药物的炮制方法不计入药名，如“制半夏”“法半夏”统一为“半夏”。

1.5 数据统计及挖掘 从SQL Server 数据库中，调取录入方剂的信息，导出药物频次、药性、药味及归经等结果。应用Liquorice 1.0 绘制复杂网络图。SPSS Clementine Client 11.1 Apriori 算法用于进行关联规则分析，支持度表示两者同时出现的概率，设置为20%；置信度表示前项出现时后项出现的概率，设置为80%，将得到的最终分析结果导入Excel 2010。采用SPSS statistics 21.0 进行高频药物聚类分析。

2 结果

2.1 核心用药分析 共涉及109 首处方、189 味中药。基于复杂网络分析方法，根据处方中的中药使用频次及与其他药物配伍的频度，结合网络图，圆点大小代表药物重要程度，圆点间连线代表药物配伍关系，可以分析出中医药治疗AS 血瘀证的核心用药为：当归、杜仲、川芎、甘草、狗脊、鸡血藤、牛膝、独活、续断、黄芪、白芍、桑寄生、羌活、赤芍、薏苡仁、桂枝、红花、熟地黄、秦艽、威灵仙、骨碎补、土鳖虫、淫羊藿、青风藤、土茯苓。见图1。

图1 中医药治疗强直性脊柱炎血瘀证核心用药

2.2 药物的性味归经 189 味中药中，对于药物性味，温性（807 次）、平性（378 次）、寒性（264 次）使用频次排名前三（见图2A）；甘味（815 次）、苦味（773次）、辛味（680 次）使用频次排名前三（见图2B）。对于药物归经，以归属于肝经药物（1068 次）为主，其次是肾经（615 次）、脾经（563 次）、肺经（347 次），见图2C。

图2 189 味中药药性、药味、归经分布情况雷达图

2.3 用药频次分析 对出现频次最高的26 味中药依据其功效进行归类，可归纳为6 类。将各类药物依据出现的药味数进行降序排列，依次为补虚药、活血化瘀药、祛风除湿药、利水渗湿药、清热药以及解表药六大类。见表1。

表1 使用频次前26 味中药归类表

2.4 药物关联规则分析 （1）药物3 项关联规则分析在最小支持度为20%，最小置信度为80%规则下，得到前10 组药，分析得出中医药治疗AS 血瘀证时药物组合是活血化瘀药或祛风除湿药配伍活血化瘀药、祛风除湿药、补虚药（见表2）。（2）药物4 项关联规则分析在最小支持度为20%，最小置信度为80%规则下，得到前10 组药，分析得出中医药治疗AS 血瘀证时药物组合是祛风除湿药或活血化瘀药配伍活血化瘀药、祛风除湿药、补虚药。见表3。

表2 高频药物三联关联规则及其支持度、置信度、提升度

表3 高频药物四联关联规则及其支持度、置信度、提升度

2.5 聚类分析 选取使用频次前16 味中药进行系统聚类分析，聚类结果见表4，聚类情况见图3。

图3 16 味高频药物聚类分析树形图

表4 16 味高频药物聚类结果

3 讨论

AS 归属中医“痹证”“历节”“大偻”等范畴。《素问·痹论》曰“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，后世医家在此基础上多有发挥。至清代王清任时，着重强调瘀血对痹证的影响，其在《医林改错》中提出“痹证有瘀血”的观点，倡导活血化瘀以治痹。在现代医家中，朱良春大师[9]认为，该病具“久病多虚，久病多瘀，久痛入络，久病及肾”的特点，治疗善用益肾壮督、蠲痹通络之法；娄多峰教授[10]认为，其病机为正气亏虚、外邪侵袭、痰瘀气滞，并将其特点概括为“虚邪瘀”，治疗以“扶正、祛邪、通络”为治则；刘健等[11]认为，该病多因脾肾亏虚，而致痰瘀痹阻，加之感受外邪或由外伤及劳累等因素而诱发，治疗上扶正祛邪并举，多用活血化瘀之法。由上述可见，血瘀作为本病致病因素和重要的病理产物，贯穿于疾病发展的始终，活血化瘀通络之法亦为众医家所常用。研究发现，对于AS病程中出现的各种如腰脊活动受限、晨僵、关节疼痛、唇紫、皮下瘀斑等血瘀证表现，运用中医药辨证治疗，可改善血瘀证状态，取得较好疗效[12-13]，然各医家依据临床经验，所出处方各有侧重，故本研究采取文献数据挖掘探索中医药治疗AS 血瘀证的用药规律。

基于复杂网络分析可见中医药治疗AS 血瘀证的核心用药以补虚药、活血化瘀药、祛风除湿药为主。如用杜仲、续断、淫羊藿等补肝肾、强筋骨；川芎、红花、鸡血藤等活血通经、散瘀止痛，独活、威灵仙、青风藤等祛风除湿、通络止痛。对药物的性味归经分析发现，中医药治疗AS 血瘀证的药物使用具寒温并用，甘苦辛同调的特点。痹证日久，临床常见寒热错杂、虚实夹杂之证。寒温并用以调和脏腑，衡运肢体以通利关节。甘能补、能和、能缓，多具补益和中、缓急止痛之效；苦能泄、能燥、能坚，常用以清解痹证热毒；辛能散、能行，用以活血行气，散痹证之瘀结。归经以归属于肝、肾经为主，其次是脾、肺经。肝主筋，肾主骨，补养肝肾精血，以充四肢百骸，则益筋骨强健，利于痹证疗养。健运脾气，则水谷精微正常化生气血，营卫调和，正气充旺，肢体得以濡养，后天得以资先天，无以为痹。另外邪入侵，首要犯肺，故亦调肺以宣畅气机，通调百脉以散郁滞。

用药频次分析发现，出现频次最高的26 味中药可归纳为补虚药、活血化瘀药、祛风除湿药、利水渗湿药、清热药及解表药6 类。AS 血瘀证病程发展中可见肝脾肾亏虚之象，常因虚致瘀，故多采用补虚药、活血化瘀药及祛风除湿药并用，同时配伍利水渗湿药、清热药及解表药以达扶正祛邪之效。出现频次最高的三味药为当归、杜仲和川芎。当归补血活血，调经止痛，润肠通便，药理研究发现其可抗炎、调节免疫、保肝、护肾，并能抑制血小板聚集，具降血脂及抗动脉硬化的功效[14]。杜仲补肝肾、强筋骨、安胎，《神农本草经》曰其：“主腰脊痛，补中益精气，坚筋骨”，为用于治疗痹证的经典方剂独活寄生汤的主要药物成分。川芎具活血祛瘀，行气开郁之功效，现代研究发现其具有抗炎、镇痛、抗氧化、抗凝血、抗动脉粥样硬化等作用，为临证活血化瘀所常用[15]。

关联规则分析结果显示，多为活血化瘀药与祛风除湿药相互关联，活血化瘀药有通畅血脉、消散瘀滞的作用，祛风湿药多能辛散祛风，苦燥除湿，达到舒筋、通络、止痛的目的，部分祛风湿药更能补肝肾，强筋骨。两者配伍运用，标本兼治。其中，狗脊、牛膝、鸡血藤与其他药物存在较高的关联度。狗脊可祛风湿，补肝肾，强腰膝，临床多用于治疗痹证，《神农本草经》曰其“主腰背强，机关缓急，周痹寒湿”，研究发现，狗脊含挥发油类、蕨素类、黄酮类等多种活性成分,其主要药理作用包括抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集、镇痛、抗氧化等功效[16]。鸡血藤、牛膝等活血化瘀药广泛应用于痹证的治疗。鸡血藤活血补血，舒筋活络，研究表明，其具有造血补血、抗血小板聚集、调节脂质代谢、保护心脑血管、抗炎镇痛等作用[17]。牛膝逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，《日华子本草》记载：“（牛膝）治腰膝软怯冷弱，破癥结，排脓止痛”，研究发现其具有抗炎、镇痛、调节免疫、抗纤维化、护肝等药理作用[18]。

高频药物聚类结果显示，中医药治疗AS 血瘀证的常用配伍组合，当聚为3 类时达到较好的聚类效果。聚1 类为赤芍、红花、薏苡仁、羌活、桂枝、黄芪、白芍、续断、桑寄生、独活；聚2 类为狗脊、鸡血藤、牛膝；聚3 类为杜仲、川芎、当归。根据此聚类结果，发现治疗AS 血瘀证的高频药物中，每一类均有活血化瘀药的参与，鸡血藤、牛膝、川芎、赤芍、当归等活血化瘀药常在临床灵活运用于痹证的治疗[19]，活血化瘀法贯穿于AS 治疗的始终。此外，每组聚类中，活血化瘀药与补虚药并用，体现临床对于AS 血瘀证用药扶正祛邪同施，补益而不凝滞，活血而不伤正的用药特点。临床在配伍运用时，可将上述聚为一类的药物配伍运用以增强疗效。