IgG4 相关性涎腺炎一例及文献复习

杨梦蝶 马衍慧

IgG4 相关性疾病是一种全身系统性疾病，其累及器官和组织众多，但现对于累及涎腺的IgG4 相关性疾病即IgG4 相关性涎腺炎的报道和研究仍较少，尽早诊断和规范治疗对患者的预后至关重要。本文报道1 例IgG4 相关性涎腺炎病例，结合相关文献资料以提高对该疾病的认识。

1 病例资料

患者，女，66 岁，因“右侧腮部肿大2 个月”于2021 年7 月6 日入院。患者入院2 个月前出现右侧腮部肿大，无明显疼痛，伴双眼肿胀、口干眼干，2021年7 月2 日超声提示双侧颌下腺肿大伴回声弥漫性改变，右侧明显（右侧大小约43 mm×27 mm，左侧大小43 mm×12 mm），附见：双侧泪腺增大伴回声弥漫性改变，考虑“Mikulicz 病”可能；查IgG4 8.29 g/L（参考范围＜1.35g/L），肿瘤指标中：糖类抗原724 40.6IU/mL（参考范围0～6 IU/mL），鳞状细胞癌相关抗原4.860 ng/mL（参考范围0.011～2.500 ng/mL），高于正常值，余处于正常范围；抗核抗体谱、免疫球蛋白5项、抗髓过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3 抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、肝炎、艾滋、梅毒、结核感染特异性T 细胞（T-spot）均正常。既往有高血压病史10 余年，不规律服药。

查体：体质量62 kg，体温、血压、心率、呼吸等无异常，右侧腮部肿大，可触及约2 cm×2 cm 肿块，右侧颌下可触及约3 cm×3 cm 肿块，质韧，无压痛，边界清楚，活动度可，左侧腮部及颌下未触及明显肿块，双侧颌下淋巴结肿大，边界清，余淋巴结未触及肿大，心、肺、腹（-），双肾区叩痛（-），双下肢无浮肿。

入院后辅助检查：血常规、C 反应蛋白（CRP）正常，抗环瓜氨酸肽抗体阴性；血沉22 mm/1 h（参考范围0～20 mm/1 h），类风湿因子42.0 U/mL（参考范围0～40 U/mL），IgG4 8.277 g/L，IgE 440 IU/mL（参考范围＜87 IU/mL），凝血功能：D-二聚体0.566 mg/L（参考范围0.00～0.55 mg/L），血生化：α-羟丁酸脱氢酶206 U/L（参考范围72～182 U/L），乳酸脱氢酶241 U/L（参考范围103～227 U/L），高于正常范围，余肝酶、心肌酶、肾功能、电解质、糖化血红蛋白、甲状腺功能、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）均在正常范围内。

眼科会诊查角膜明，泪膜破裂时间10 s，泪液分泌试验5 mm，诊断为干眼症。

胃肠镜病理示：（1）“胃窦”轻度慢性萎缩性胃炎伴轻度肠化特染，Hp（+）；（2）“贲门下”中度慢性萎缩性胃炎伴中度肠化特染；（3）“乙状结肠息肉”管状腺瘤，腺上皮轻度异型增生（低级别上皮内瘤变）。颌下腺穿刺病理：穿刺组织3 条，涎腺组织内大量淋巴细胞、部分浆细胞浸润，淋巴滤泡形成，部分区纤维组织增生（见图1A-C）。唇腺活检病理：“唇腺”涎腺组织内见少量淋巴细胞、浆细胞浸润，其中1 灶＞50/灶（见图1D）。免疫组化：“右颌下腺穿刺活检”慢性颌下腺炎伴多量淋巴细胞增生及浆细胞浸润，IgG4/IgG＞40%（见图1E），结合免疫组化可符合IgG4 相关性涎腺炎。

图1 病理学图片

临床诊断：IgG4 相关性涎腺炎。7 月13 日起给予甲泼尼龙针120 mg，每天1 次，连续3 d，后减量至60 mg，每天1 次，并加用雷公藤多苷片20 mg，每天2次。7 月23 日甲泼尼龙针改40 mg，每天1 次，雷公藤多苷片加量至20 mg，每天3 次，并加用托法替布5 mg，每天2 次，期间复查IgG4、IgE 逐渐下降，颌下腺腺体体积缩小。8 月2 日改甲泼尼龙片32 mg，每天1 次后出院，现门诊规律随访，控制良好。本文病例报道经医院医学伦理委员会审查通过（批件号：2022-061-A 号）。

2 讨论

IgG4 相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种免疫介导的慢性纤维化炎症性疾病，2018 年被列入我国《第一批罕见病目录》，据日本的一项流行病学调查，IgG4-RD 的发病率约为（0.28～1.28）/10 万人[1]。早在1888 年，Mikulicz 报道了1 例累及双侧腮腺、泪腺的IgG4-RD 病例[2]。1995 年，Yoshida 等[3]报道了1 例自身免疫性胰腺炎，且Aithal等[4]发现该疾病与血清IgG4 浓度升高有关，随后陆续有全身各个系统出现类似组织病理学特征的相关报道，2003 年，Kamisawa 等[5]首次提出系统性IgG4相关自身免疫性疾病的概念，于2010 年被定义为IgG4-RD[6]，并根据所累及的相应器官命名，如IgG4相关性涎腺炎、IgG4 相关性胰腺炎。

目前认为IgG4-RD 的可能发病机制主要包括：（1）遗传基因学因素[7]；（2）感染诱发B 细胞激活因子信号通路，从而激活Toll 样受体和NOD 样受体介导的免疫反应[8-9]；（3）抗原呈递细胞和补体系统激活[10]；（4）肥大细胞分泌细胞因子及IgE Fc 受体参与免疫调节[7，11]；（5）Th 细胞及T 细胞因子、滤泡性辅助性T细胞大量分泌[12-14]，并促进B 细胞转化为浆细胞，产生大量浆母细胞[15-16]。

IgG4-RD 多为亚急性起病，主要特征是病变部位的肿瘤性改变、IgG4 阳性浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性脉管炎，伴或不伴血清IgG4 升高，以受累器官出现炎性结节或肿块，伴有因肿块压迫而引起的相应症状或器官功能障碍为临床表现，而少见发热、消瘦、乏力等全身症状和体征，且约有25%～50%患者出现无痛性淋巴结肿大[17]。IgG4-RD 可累及全身包括胆道、腺体、腹膜后、肾脏、肺、淋巴结等各个器官系统[18-21]，北京协和医院的两项队列研究发现，淋巴结、泪腺、颌下腺、胰腺是最常见受累脏器，多数患者为多器官受累，且分别有94.1%和97.5%的患者血清IgG4 水平升高，并与IgG4-RD 反应指数（responder index，RI）呈正相关[22-23]。IgG4 相关性涎腺炎通常表现为涎腺（颌下腺、腮腺、舌下腺等）无痛性慢性肿胀，因可伴有口干眼干而易与干燥综合征混淆，但IgG4 相关性涎腺炎患者抗SSA/SSB 等自身抗体多为阴性，并可通过血清及病理学检查加以鉴别。

目前IgG4-RD 的诊断主要依据2011 年日本制定的综合性分类诊断标准[24]，包括特征性临床表现、血清IgG4 升高、组织病理学检查三个方面。2019 年ACR/EULAR 公布了IgG4-RD 国际分类标准[25]，将计分≥20 分作为分类标准，对临床、血清学、影像学和组织病理学进行综合分析，在两个独立验证队列中分别得到99.2%、97.8%的特异度和85.5%、82.0%的敏感度[26]。本病例中患者右侧颌下腺肿大，血清IgG4 升高，组织病理学见IgG4/IgG 阳性浆细胞比例≥40%，2019ACR/EULAR 分类标准总计分为36 分，根据影像学及唇腺活检结果，同时伴有唇腺及泪腺、淋巴结受累。

在治疗方面，2021 年我国IgG4-RD 诊治专家共识[27]建议，参考2018 年修订的IgG4-RD RI[28]对患者病情进行治疗前后评估。糖皮质激素是一线治疗药物，根据患者个体化情况调整剂量后绝大多数患者治疗反应较好，联用传统免疫抑制剂和生物制剂相较于单用糖皮质激素更为有效，并能减少疾病复发。雷公藤多苷片是传统中药雷公藤的成药，可抑制促炎细胞因子、炎性介质的产生和Th 细胞的分化[29-31]；JAK 抑制剂是近年新出现的细胞因子靶向药物，可通过抑制JAK 和STAT 磷酸化阻断多种炎症因子的合成和分泌[32-33]。本病例患者确诊IgG4-RD 后给予糖皮质激素治疗，病情明显好转，后激素减量及联合雷公藤多苷片、托法替布治疗，症状平稳，暂未复发，现定期门诊随访，监测血清学、影像学变化进行疗效评估，并监测药物不良反应。