益气强心汤对冠脉慢性完全闭塞病变心衰患者心室重构影响

王 鑫 侯跃辉 李小军 张 立 陆 弋

冠脉慢性完全闭塞病变（chronic totalocclusion，CTO）代表冠状动脉狭窄100%已存在3 个月以上，且无顺行血流，被认为是冠状动脉介入治疗难题，介入过程中极易引发血管破裂[1]。统计发现，行冠状动脉造影检查确诊为冠脉CTO 的患者，其中只有约10%接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI），25%～30%接受了冠状动脉旁路移植术（CABG），大多数患者无法进行血运重建[2]。长期冠脉闭塞引发患者出现心力衰竭，预后较差[3]。近年来中医药在改善心衰患者的预后上疗效显著[4-7]。中医认为，冠脉CTO 引发心衰属于中医心衰病范畴，患者久病伤及心脏，耗伤气机，气虚则无力鼓动心脉血液运行，血行失畅，瘀血阻滞，五脏失养，气虚血瘀引发此病。因此，益气活血、强心利尿为本病重要治则。益气强心汤是由补阳还五汤联合真武汤加减化裁而来，补阳还五汤主治气虚血瘀诸症，配合真武汤中白芍、白术、茯苓以利小便行水气，加之葶苈子强心利尿之功，发挥益气强心、活血利尿。本研究探讨益气强心汤对冠脉CTO心衰患者心室重构影响，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料 选取2018 年8 月至2020 年8 月在浙江省台州医院就诊的冠脉CTO 心衰患者66 例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各33 例。本研究经医院伦理委员会审核通过（2020JZ-KY-24）。

1.2 诊断标准 （1）西医诊断标准：冠脉CTO 诊断符合《慢性完全性闭塞病变经皮冠状动脉介入指导原则》[8]中标准；慢性心衰诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]中标准。（2）中医诊断及证型标准：依据《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[10]中气虚血瘀证诊断：主症：气短喘息，乏力，心悸；次症：倦怠懒言，汗出，语声低微，面色紫暗。舌紫暗或有瘀斑，舌苔白，脉沉细虚，主症并加任意2 项次症，结合舌脉，即可确诊。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合冠脉CTO 及心衰中西医诊断及证型诊断标准；（2）NYHA分级[11]Ⅱ～Ⅳ级患者且预计生存周期＞1 年；（3）患者及家属签署知情同意书。排除标准：（1）伴有病窦综合征、室上性心动过速等恶性心律失常；（2）严重肝肾功能障碍；（3）对治疗中西医药物所含成分过敏；（4）合并重症感染及严重免疫系统疾病；（5）心脏左室射血分数＞50%；（6）合并恶性肿瘤或精神意识障碍。

1.4 治疗方法 对照组均给予西医常规治疗，包括双联抗血小板聚集、降低血脂、控制心室率、强心、利尿、扩血管等治疗。给予沙库巴曲缬沙坦钠片（批号J20190002，北京诺华制药有限公司；规格：100 mg，批号SDM700），从50 mg 剂量起，每次50 mg，每日2次；根据患者耐受情况，剂量每2 周倍增1 次，直至达到每次200 mg，每日2 次的目标维持剂量。观察组在对照组基础上给予益气强心汤治疗，方剂组成：黄芪40 g，党参30 g，桂枝12 g，桃仁9 g，红花、丹参、当归各12 g，赤芍、川芎各9 g，甘草6 g，葶苈子25 g，茯苓、玉竹各12 g，五味子15 g，白术25 g，白芍12 g，陈皮、清半夏各9 g。水煎服，每日1 剂，早晚温服共400 mL。若瘀血严重，加鸡血藤12 g、三七粉3 g；若便秘，加柏子仁12 g、肉苁蓉9 g。两组疗程均为3 个月。

1.5 观察指标

1.5.1 心室重构参数 采用德国西门子3000 心脏智能超声仪器进行超声心动图检查，检测患者治疗前后的左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室内径缩短率（LVFS）、室间隔收缩末期厚度（IVSS）。

1.5.2 心室重构血清学指标 采集患者清晨空腹肘静脉血10 mL，离心分离血清后采用酶联免疫吸附测试血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、内皮素-1（ET-1）水平。

1.5.3 心肌损伤因子水平 采集患者清晨空腹肘静脉10 mL，离心分离血清后采用电化学发光免疫法检测N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平，全自动生化分析仪检测血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌酸激酶（CK）水平。

1.5.4 两组临床疗效及中医证候评分 依据《中药新药临床研究指导原则（试行）2002》[12]制定的标准：主症：气短喘息，乏力，心悸依据无、轻、中、重计0、2、4、6 分；次症：倦怠懒言，汗出，语声低微，面色紫暗依据无、轻、中、重计0、1、2、3 分。

1.6 疗效标准 显效，主次症基本或完全消失，治疗后证候积分减少≥70%；有效，治疗后证候积分减少≥30%；无效，治疗后证候积分减少不足30%；加重，治疗后证候积分超过治疗前证候积分。总有效率=（显效+有效）例数/总例数。

1.7 统计学方法 应用SPSS 26.0 软件进行统计；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）描述，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对样本t 检验；计数资料以例描述，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组冠脉CTO 心衰患者一般资料比较 两组患者性别、年龄、病程、NYHA 分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组冠脉CTO 患者一般资料比较

2.2 两组冠脉CTO 心衰患者心室重构血清学指标比较 两组治疗前心室重构血清学指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血清AngⅡ、ALD、ET-1、MMP-2 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组CTO 心衰患者心室重构血清学指标比较（）

表2 两组CTO 心衰患者心室重构血清学指标比较（）

注：观察组予西医常规治疗联合益气强心汤治疗；对照组予西医常规治疗；CTO 为慢性完全闭塞病变；AngⅡ为血管紧张素Ⅱ；ALD 为醛固酮；MMP-2 为基质金属蛋白酶-2；ET-1 为内皮素-1；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.3 两组冠脉CTO 心衰患者心室重构参数比较两组治疗前 LVEDD、LVESD、LVEF、SV、LVPWT、LVFS、IVSS 值相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后LVEDD、LVESD、LVPWT、IVSS 值较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），两组治疗后LVEF、SV、LVFS 值较治疗前升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组冠脉CTO 心衰患者心室重构参数比较（）

表3 两组冠脉CTO 心衰患者心室重构参数比较（）

注：观察组予西医常规治疗联合益气强心汤治疗；对照组予西医常规治疗；CTO 为慢性完全闭塞病变；LVEDD 为左室舒张末期内径；LVESD 为左室收缩末期内径；LVEF 为左室射血分数；SV 为每搏输出量；LVPWT 为左心室后壁厚度；LVFS 为左心室内径缩短率；IVSS 为室间隔收缩末期厚度；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.4 两组冠脉CTO 心衰患者心肌损伤因子水平比较 两组治疗前血清心肌损伤因子水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血清NT-proBNP、CK-MB、CK 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组冠脉CTO 心衰患者心肌损伤因子水平比较（）

表4 两组冠脉CTO 心衰患者心肌损伤因子水平比较（）

注：观察组予西医常规治疗联合益气强心汤治疗；对照组予西医常规治疗；CTO 为慢性完全闭塞病变；NT-proBNP 为N 末端B 型利钠肽原；CK-MB 为肌酸激酶同工酶；CK 为肌酸激酶；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.5 两组冠脉CTO 心衰患者中医证候评分比较两组治疗前中医主症、次症评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后气短喘息、乏力、心悸、倦怠懒言、汗出、语声低微、面色紫暗评分较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组冠脉CTO 心衰患者中医证候评分比较（分，）

表5 两组冠脉CTO 心衰患者中医证候评分比较（分，）

注：观察组予西医常规治疗联合益气强心汤治疗；对照组予西医常规治疗；CTO 为慢性完全闭塞病变；与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.6 两组冠脉CTO 心衰患者临床疗效比较 治疗后观察组治疗后总有效率87.88%（29/33）高于对照组69.70%（23/33）（P＜0.05）。见表6。

表6 两组冠脉CTO 心衰患者临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

中医认为，心为五脏六腑之大主，心病则气血阴阳均受损耗，心气心阳虚衰，无力鼓动心脉运行，血液阻滞、血行失畅，五脏失养，脾胃气血生化失源、痰湿阻滞脉络，阳虚则水液留滞，可引发心衰。治疗以益气强心为治疗大法，采用益气强心汤治疗。益气强心汤为补阳还五汤及保元汤加减化裁而来，方中黄芪、党参益气健脾，脾气升则气血行，加之桂枝温通心阳，心阳温煦促进心之气血的运行，直达病机，共为君药；桃仁、红花、赤芍、川芎活血化瘀，瘀血去而新血生，助君药增强药力，使得心络通畅，心血运行顺畅，心气充足共为臣药；佐以葶苈子平喘、利水、消肿，合茯苓增强渗湿之功，促进水液运行，减轻皮肤肿胀。丹参活血化瘀且除烦安神、当归活血补血，祛除体内邪气、扶助人体正气，白术益气健脾、燥湿利水，为佐助药，增强君药药力；半夏、陈皮燥湿化痰，痰浊去可促进脾胃气机正常运行，促进气血新生，濡养心脏；白芍利小便以行水气。玉竹养阴生津，顾护人体津液；甘草调和诸药，为使药。诸药共用，益气健脾，化瘀去痰，温阳利水，促进心之气血运行。

药理研究发现，黄芪有效成分黄芪总皂苷可减轻心肌损伤，保护血管内皮细胞，黄酮类成分能抑制MAPK 通路关键蛋白过度磷酸化以及环氧化酶-2 表达，减轻CK-MB、CK 水平，改善细胞炎症环境[13]。黄芪-当归药对可以参与心肌能量代谢，对于心室重构参数具有明显改善，其作用机制被认为可能与调节血管内皮生长因子及其受体信号通路密切相关，进而促进血管新生，保护血管壁，促进一氧化氮的释放，通过舒张血管以下调AngⅡ及MMP-2 水平，改善血管局部炎性反应因子的表达[14]。桂枝可发挥扩血管作用，其扩血管机制可能与激活相关通路有关[15]。葶苈子可通过抑制肾小管对Na+、Cl-和水的重吸收发挥利尿作用；其正性肌力作用与有效成分葶苈苷密切相关，增强左室收缩期压力、改善心室重构血清学指标及参数，通过增强心功能以改善心脏血流动力学，葶苈子的乙醇、水部位组分是其发挥抗心衰作用的有效部位[16]。

AngⅡ通过引起心肌细胞肥大、心肌间质纤维化导致心肌细胞凋亡，诱发心室重构发生，促进其他细胞因子的生成，通过信号反应形成复杂的神经内分泌-细胞因子网络，引起心肌肥厚、细胞凋亡和心肌纤维化，参与心室重构[17]。AngⅡ可刺激ET-1、ALD、NT-proBNP 等细胞因子的释放，这些活性物质共同参与心室重构的过程，其原因与冠脉CTO 引发冠脉缺血、心肌细胞坏死密切相关。MMP-2 多以酶原的形式存在，其一旦被激活，活化的酶将共同降解细胞外基质成分，导致细胞外基质成分比例失衡。MMP活性的调节失控，可导致心肌纤维化、心室重构发生[18]。本研究结果发现，益气强心汤联合西医治疗可降低AngⅡ、ALD、ET-1、MMP-2 水平，降低心肌损伤因子水平，保护心肌细胞，改善心室重构。

综上，益气强心汤治疗冠脉CTO 心衰患者疗效显著，可降低中医证候评分，减轻心肌损伤，逆转心室重构，保护受损心肌细胞，提高预后水平。