脑铁沉积与脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的关系

张云鹏，陈小帅，王岩，李玉明，李长宝，李昊

血管内栓塞术可利用微导管技术直接抵达病变畸形血管团进行栓塞治疗，是目前治疗脑动静脉畸形较为理想的治疗方案[1-2]。但仍有研究显示，脑动静脉畸形栓塞术后颅内出血风险可达1.0%～16.7%[3-4]。而脑出血后血肿溶解及分解的相关代谢产物是引起继发性脑神经损伤的重要环节,也是患者病死的重要因素[5]。已有研究表明，随着年龄的增长，铁会以不同的速率沉积在脑内不同的深部灰质核团内，但铁沉积过多可产生神经毒性，引起神经元凋亡[6]。Boulouis等[7]指出，具有脑皮质表面铁沉积迹象患者较常规脑出血患者可能有更大的脑出血体积。而颅内出血时，神经细胞内、外存在铁超载[8]。因此，脑铁的含量可能与脑出血、脑损伤程度有关。定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)可对脑铁的含量进行重复测量，且脑功能异常出现时间早于结构异常，血流量改变时间早于血容量改变时间，其变化的敏感性高于脑组织的结构萎缩[9-10]。因此，为了验证上述推测，本研究通过QSM测定脑铁沉积，来观察脑铁沉积与脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2020年6月—2022年6月北京市平谷区医院神经外科和北京天坛医院神经血管一病区收治的脑血管畸形患者进行前瞻性队列研究，共纳入脑动静脉畸形78例，1例栓塞术后第3 天病死，给予剔除。最终77例患者纳入本研究，其中男44例，女33例，年龄26～82(57.30±12.00)岁；伴高血压史16例，糖尿病史9例，高脂血症史27例，冠心病史15例；有吸烟史17例，饮酒史19例；Spetzler-Martin分级[11]：Ⅰ级11例，Ⅱ级27例，Ⅲ级25例，Ⅳ级14例。本研究经医院伦理委员会审批通过(KY2017-035-02)，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①脑血管畸形定义为狭义性脑血管畸形，即脑动静脉畸形，且符合《外科学(第9版)》[12]中相关标准，经脑数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)检查确诊；②年龄>18岁；③均为首次发病；④择期行血管内栓塞术治疗。(2)排除标准：①合并可导致颅内铁异常沉积的疾病，如阿尔茨海默病、脱髓鞘病变、帕金森病等；②具有外伤、颅内手术史、介入栓塞史、放射治疗史等；③伴有精神类药物使用或滥用史；④伴有磁共振(MR)检查禁忌证，如植入心脏起搏器或其他部位金属植入物、妊娠状态、幽闭恐惧等；⑤严重动脉硬化，动脉扭曲；⑥脑血管造影显示病灶为穿支供血；⑦长期使用抗血栓药物。(3)剔除或脱落标准：①患者于入院24 h内昏迷或栓塞术后14 d内病死；②影像学资料、临床资料缺失。

1.3 治疗方法 血管内栓塞术：患者取仰卧位，于气管插管全麻下行血管内栓塞术治疗脑血管畸形，Seldinger法成功穿刺右股动脉后，肝素钠(杭州九源基因工程有限公司)5 000 U静脉注射，之后每小时注射1 000 U，维持活化凝血时间在2.0～2.5 s；6 F导管置入颈内动脉或椎动脉；根据术前影像学检查情况选择漂浮微导管(1.8 F或1.5 F)，在X线监视下将导管置入畸形团内；造影确定微导管位置后，缓慢推注意大利胶促使其在畸形团内逐渐扩散铸形，栓塞满意后或出现反流时停止注射。栓塞完成后，常规进行双平面标准正侧位血管造影。术后鱼精蛋白(悦康药业集团股份有限公司)10 mg/1 000 U注射中和肝素钠的抗凝作用。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 脑出血诊断及出血量计算：栓塞术后7 d内，若患者出现头痛、恶心、呕吐等症状或意识改变，行头颅CT检查，若可见圆形或不规则的均匀高密度影，边缘锐利，周围出现脑水肿并有占位表现则表示发生脑出血。根据检查结果，将患者分为脑出血组和非脑出血组。头颅CT扫描完成后，将图像传送至计算机系统，通过脑出血血肿体积测量软件(CT Volume 软件)识别脑出血患者的图像并进行伪颜色染色，计算血肿体积值；同时于第3天、7天继续检测脑出血患者的血肿体积值。

1.4.2 脑铁沉积(磁化率值)检测：于栓塞术前，脑出血患者出血第1天、3天、7天，采用QSM对患者脑铁沉积进行检测，仪器为西门子MAGNETOM Prisma磁共振成像系统仪，8通道相控阵标准头线圈，横断面成像。患者取仰卧位，运用海绵垫固定患者头部，防止扫描过程中患者头部移动造成伪影，扫描范围覆盖所有的脑实质，进行常规MR及磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)检查。通过软件对SWI原始未滤波相位图和幅度图进行处理获得QSM图，利用软件读取QSM图像并对脑内不同结构的铁含量进行测量。根据ROI的解剖结构在QSM图像上手工绘制兴趣区(region of interest，ROI)，包括丘脑、尾状核、壳核、苍白球、海马、红核、黑质，去除具有高磁化率的静脉结构，对左右侧分别进行手动画圈，要求避开颅骨、脑脊液及血管等结构；每侧每个部位ROI重复测量3次，记录每个部位的平均磁化率值，取其平均值为最终的相位信息值。

2 结 果

2.1 栓塞术后脑出血发生情况 栓塞术后7 d内，经CT检查证实，77例患者中发生颅内出血12例，占15.58%(12/77)。

2.2 2组患者临床资料比较 脑出血组引流静脉栓塞占比高于非脑出血组(P<0.05)；2组其他临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 非脑出血组与脑出血组患者临床资料比较

2.3 栓塞术前2组患者不同部位脑磁化率值比较 脑出血组丘脑、壳核、海马、红核、黑质的磁化率值均高于非脑出血组患者(P<0.05)；2组尾状核、苍白球磁化率值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 非脑出血组与脑出血组患者不同部位脑磁化率值比较

2.4 脑铁沉积与脑血管畸形患者基线资料的相关性 经点二列相关性分析显示，性别与丘脑的脑铁沉积呈正相关(r=0.293，P=0.010)；其他基线资料与脑铁沉积无相关性(P>0.05)。

2.5 脑铁沉积预测脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的效能 将丘脑、壳核、海马、红核、黑质的磁化率值作为检验变量，将血管畸形患者栓塞术后脑出血情况作为状态变量(1=脑出血，0=非脑出血)，绘制ROC曲线计算曲线下面积(AUC)，结果显示，丘脑、壳核、海马、红核、黑质及五者联合的磁化率值预测脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的AUC分别为0.845、0.741、0.850、0.706、0.750、0.979，五者联合预测效能高于丘脑、壳核、红核、黑质单独预测(Z/P=2.129/0.033、2.560/0.010、3.243/0.001、2.490/0.013)，见图1、表3。

图1 脑铁沉积预测脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的ROC曲线图

表3 脑铁沉积预测脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的效能

2.6 脑铁沉积与栓塞术后脑出血变化情况 观察栓塞术后脑出血患者第1天、3天、7天出血血肿体积值与脑铁沉积情况，结果显示，脑铁沉积与血肿体积值变化趋势一致，见图2。

图2 脑铁沉积与栓塞术后脑出血变化情况

3 讨 论

栓塞后脑出血是血管介入治疗脑血管畸形后最严重的并发症之一，可导致脑组织急性损伤。已有研究表明，铁作为血液代谢的最终产物之一，可大量沉积于脑组织内，经 Haber-Weiss反应产生大量活性自由基，激活氧化应激反应、脂质过剩等，引起急性氧化性脑损伤，可在脑出血早期导致患者脑水肿、神经元凋亡，后期可导致脑萎缩甚至认知功能障碍等[13]。Charidimou等[14]指出，双侧大脑半球存在多处脑铁沉积的脑血管病患者脑叶微出血风险更高。这一结果意味着，脑铁沉积情况可能对预测脑出血复发有益。此外，临床发现，应用铁螯合剂可“清除”沉积在血肿周围脑组织过多的铁，为临床治疗脑出血提供了新的思路[15]。因此，探讨脑铁沉积与脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的关系，可为疾病预后评估、临床治疗等提供参考。

本研究结果显示，栓塞术后7 d内脑出血的发生率为15.58%，这一研究结果低于王雪等[16]研究中的发生率(17.78%)，可能是由于纳入的研究对象年龄差异造成的，儿童脑血管畸形自发性出血起病的比例高达2%～4%，远高于成人的1%～2%。而研究发现，脑出血后再发出血的风险相对较高[17]。本研究以成人为研究对象，进而导致其栓塞后脑出血的发生率相对较低。但临床上目前关于成人和儿童脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的对比研究相对较少，未来可针对这一方向进行具体分析。

本研究发现，脑出血患者部分灰质结构中铁沉积相对显著，这几个区域主要与认知、情感及运动有关。脑血管畸形患者栓塞术后脑出血主要包括脑实质出血、脑室内出血及蛛网膜下腔出血，均可影响患者的认知、运动、情感等功能。此外，研究表明，维持细胞内及机体铁内稳态的平衡需要多种铁调节蛋白及铁调节激素的共同作用，铁调节激素在丘脑、海马、中脑、脊髓等部位广泛表达，一般情况下，铁调节激素受到炎性反应、铁水平及缺氧等的影响，脑出血后，大脑内炎性反应显著上调，铁调节激素水平可在血肿周围脑组织中增加[18-19]。这一结果也可能是导致脑出血后丘脑、壳核、海马、红核、黑质磁化率值较高的原因。

此外，本研究还显示脑铁沉积与患者的性别有关。这主要是由于女性因月经周期、分娩及基因突变等，可能造成铁流失[20]。但也有研究指出，脑铁沉积与性别无关[21]。本研究中发现，性别与脑血管畸形患者栓塞术后脑出血无关。因此，从理论上来说，性别影响脑铁沉积，进而增加脑出血的风险可能不成立。但本研究未对性别进行分组研究，这一推测还需进行进一步分析。且本研究也发现，引流静脉栓塞可导致栓塞术后脑出血的风险增加，主要是由于引流静脉可引出部分正常脑组织血液，若栓塞可导致正常脑组织血液回流受阻，增加出血的风险。但本研究未进行具体分析，未来还需深入探讨。本研究通过ROC曲线发现，丘脑、壳核、海马的磁化率值预测脑血管畸形患者栓塞术后脑出血的AUC均>0.7，该结果肯定了脑铁沉积对预测脑血管畸形患者栓塞术后脑出血具有一定的价值。但临床相关研究较少，且本研究为小样本量研究，其临床价值的大小、阈值标准等还需探讨。但该结果对临床早期预测栓塞术后脑出血风险的价值是值得肯定的。

另外，本研究还显示，脑铁沉积与脑血肿体积的变化趋势相同。脑出血后血肿内红细胞中的血红蛋白可在短时间内产生大量的铁，通过炎性反应、神经毒性等损伤脑神经，因此，患者在出血后第1 d铁的浓度较高。随着临床治疗方案的开展，血肿不断吸收或消散，铁沉积的水平也逐步减少，可见铁的沉积是一种动态的变化，且其变化趋势与血肿体积大小(即神经损伤程度)相一致。由此得出，通过观察脑铁沉积变化可能对预测脑血管畸形栓塞术后脑出血患者的病情及预后具有一定的作用。

综上所述，脑铁沉积与脑血管畸形患者栓塞术后脑出血有关，脑铁沉积过量可增加脑出血的风险，且脑铁沉积可能与患者脑出血的严重程度有关。但由于样本量较小，导致研究受到限制，且部分因素(如性别)在脑铁沉积与脑出血中的作用还需进行验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张云鹏：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；陈小帅：进行统计学分析；王岩、李玉明：实施研究过程，资料搜集整理;李长宝、李昊：提出研究思路，分析试验数据，论文审核