伊布利特相关性心律失常的文献病例分析*

谢诚，杭永付，缪丽燕，朱建国

(苏州大学附属第一医院药学部，苏州 215006)

伊布利特是一种Ⅲ类抗心律失常药，主要用于90 d内发生的持续性心房颤动(简称房颤)和心房扑动(简称房扑)的快速转复治疗，其转复的成功率明显高于普鲁卡因胺、普罗帕酮、胺碘酮和索他洛尔等药物[1]。与此同时，伊布利特不良的心脏电生理作用也较为显著，主要风险为QT间期延长的尖端扭转性室速(torade de point，TdP)，发生率约4%[2]。《心房颤动：目前的认识和治疗的建议-2018》将伊布利特作为Ⅱa类推荐用于无缺血性或结构性心脏病病史患者的药物复律以及增加电复律成功率并预防心房颤动复发[3]。鉴于该药自1995年经美国食品药品管理局和2007年经中国药品监督管理局批准上市后其相关性心律失常的病例陆续报道，笔者对此进行系统检索和整理，并探讨分析其发生情况和特点，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 以“ibutilide”“adverse”“arrhythmia”“induced”“associated”“caused”“related”“followed”“lead to”“case”“cases”为检索词检索PubMed和Embase数据库；以“伊布利特”“不良反应”“心律失常”“致”“例”“相关性”为检索词检索中国知网、万方和维普期刊数据库，获取伊布利特相关性心律失常病例报道。检索时限均从建库至2021年7月。剔除综述或论著类文献、重复文献及病例记载不完整文献。

1.2研究方法 详细阅读纳入的病例报道，提取作者姓名、发表年份、患者性别、年龄、原患疾病、并发症、伊布利特的用法用量、合并用药和相关性心律失常的发生时间、临床表现、处理及转归等信息，同时采用Naranjo量表[19]对其关联性进行评估，最终用Excel进行统计分析。

2 结果

2.1基本特征 共筛选出文献15篇[4-18]，患者21例，其中男9例(42.9%)，女12例(57.1%)；年龄42～80岁，其中≥60岁14例(66.7%)；原患疾病房颤19例(90.5%)，房扑2例(9.5%)；合并疾病高血压9例(42.9%)，心功能不全9例(42.9%)，冠心病4例(19.0%)。

2.2药物使用 所有患者伊布利特的单次静脉注射剂量均为1 mg，其中13例(61.9%)静脉注射时间为10 min，1例(4.8%)为5 min，余7例(33.3%)未注明具体时间；有10例(47.6%)患者予以第2次静脉注射，其中7例间隔时间为10 min，2例为30 min，1例未注明具体时间；有13例(61.9%)患者在予以伊布利特期间还使用了其他抗心律失常药物，包括普罗帕酮、胺碘酮、β受体阻断药、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂和洋地黄类药物等。

2.3发生时间 12例(57.1%)发生在第1次给药期间及给药后(最快的1例发生在开始注射后3 min)，9例(42.9%)发生在第2次用药期间及给药后。

2.4临床表现、处置与转归 18例(85.7%)发生TdP，2例(9.5%)发生窦性停搏，1例(4.8%)发生心室颤动；13例(61.9%)予以电复律，15例(71.4%)予以补钾补镁、异丙肾上腺素及利多卡因等治疗，3例(14.3%)未予特殊处理(其中1例既往植入ICD)，1例(4.8%)予以心肺复苏；经上述处理后17例(81.0%)转复为窦性心律，2例(9.5%)转复为房颤，1例(4.8%)康复出院，1例(4.8%)最终死于心肌梗死。

2.5关联性评价 经Naranjo量表评估后很可能的12例(57.1%)，可能的9例(42.9%)。

3 讨论

伊布利特与其他Ⅲ类抗心律失常药物的电生理作用不同，其在抑制IKr的同时还可增加平台期INa和ICa-L，从而延长有效不应期和动作电位时程达到复律的目的[20]。有资料表明[1]，伊布利特转复新发房扑的有效率可高达50%～90%，转复新发心房颤动的有效率为30%～70%，故临床应用较为广泛。然而，伊布利特在有效与安全方面的双重性也十分突出，尤其是其室性心律失常作用[21]，少数患者也可能出现房室传导阻滞或心动过缓等情况[22]，可导致有潜在致命性后果，故应引起临床重视。

3.1基本特征 虽然伊布利特的药动学不受患者性别、年龄、左室功能、心律失常种类以及合并用药的影响[23-24]，但其剂量-效应在不同人群中存在明显的个体间差异[25-26]。研究显示，伊布利特诱发的TdP在女性中的发生率明显高于男性[27]，推测是与女性的雌激素水平使IKr下调有关[28]，但本文纳入的21例患者中男女比例为3：4，未见明显差异，可能是由于研究类型不同所致。此外，本文纳入的病例中有14例为≥60岁的老年患者，9例合并心功能不全，而有资料显示对于老年、伴有心功能不全(尤其是左心室射血分数小于0.3)以及低血钾或低血镁的患者伊布利特相关性心律失常风险明显增加，故在该类患者中应尽量避免使用[1，3]。

3.2药物使用 伊布利特药品说明书和相关指南中注明的用法用量均为1 mg静脉注射10 min以上，必要时可间隔10 min后可重复1 mg静脉注射10 min以上，对于体质量<60 kg的患者推荐使用0.01 mg·kg-1。本研究纳入的21例患者虽然单次静脉注射剂量均为1 mg，但多数文献未对患者体质量进行描述，且部分文献未注明伊布利特的注射时间和间隔时间，故无法判断是否与该药的用法用量有关。与此同时，有研究显示部分患者可能对伊布利特特别敏感，此时如按照上述推荐剂量给药可能会有较大的风险，故应进行剂量调整[25]。此外，部分患者在予以伊布利特期间还应用了其他抗心律失常药物，如胺碘酮、地高辛、普罗帕酮等，而上述药物亦有相关性心律失常的报道[29-31]。

3.3发生时间 伊布利特静脉注射后可迅速分布于细胞外液，其血浆浓度呈多指数式快速增加[1]。单次给药后对PR间期和QRS波时限无明显影响，但能明显延长校正后Q-T(QTc)间期，该作用于给药2 min内达峰，多在4 h内恢复正常[27]。本文纳入的21例患者中，最快的1例[16]出现心律失常在开始给药后3 min，而最慢的1例[9]出现在开始给药后102 min。因此，欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科学会共同制定的心房颤动管理指南建议临床在应用伊布利特过程中以及用药后的4 h内需进行持续的心电监测，并准备好心肺复苏设备，如果发现有任何相关性心律失常表现则需要更长的监测时间[32]。

3.4临床表现、处理与转归 临床在应用伊布利特的过程中必须特别关注的就是其相关性心律失常作用，尤其是TdP，其中又以非持续性TdP多见，而持续性TdP仅占总TdP的1.7%[1]。TdP是一种因为QT间期延长而形成的多形性室性心动过速，可因伊布利特对心肌复极化的影响而发生，但伊布利特也可在不引起明显的QT间期延长的情况下诱发多形性室性心动过速。有文献报道，预防性应用硫酸镁可减少伊布利特相关按心率校正的QT间期延长，使转复率增加19%并降低TdP的发生率[33-34]，而一旦表现出心律失常应立即终止给药，必要时予以电复律、临时心脏起搏、注射异丙肾上腺素和静脉补钾补镁等治疗[35]。

综上所述，临床在使用伊布利特前应全面评估患者发生相关性心律失常的风险，用药期间及用药后的4 h内需进行持续的心电监测并配备好相应的急救措施，以保障患者的用药安全。