血清同型半胱氨酸水平与复发性流产相关性研究*

岳晓琳 综述,肖彭莹,张若鹏,△ 审校

(1.大理大学临床医学院，云南 大理 671000；2.昆明市妇幼保健院，云南 昆明 650000)

复发性流产(recurrent abortion，RA)是指女性与同一性伴侣，妊娠连续发生2次或2次以上不足28周、胎儿体重不足1 000 g而终止妊娠，其致病因素相当复杂，往往需要做详细全面的检查才能确定[1-2]。近年来复发性流产的发病率呈上升趋势[3]，已往的学者主要关注点在于遗传缺陷例如胚胎染色体异常，孕妇自身免疫性疾病(抗磷脂抗体、抗核抗体、抗精子抗体阳性等)，内分泌异常(甲状腺功能低下等)，子宫肌瘤等可直接引起复发性流产的疾病[4-5]。血清同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)为甲硫氨酸，蛋氨酸代谢过程中的一种含硫氨基酸。流行病学调查研究发现血清HCY水平升高可以作为心血管疾病的一个独立危险因素[6]，动脉粥样硬化患者中，血清HCY水平升高者占13%～47%。正常人体内血清HCY经蛋氨酸代谢而产生，并经过转甲基化和转甲硫化途径代谢排出体外，只有小部分会释放到血液里。高水平的血清HCY水平破坏孕妇体内的凝血-纤溶平衡，可以引起血液高凝状态，进而引起胎儿胎盘血栓性疾病的发生，影响妊娠。在正常的妊娠的过程中，孕妇血清中的HCY利用率增高，其水平会降低，一旦出现异常情况，过高的血清HCY水平会破坏血管内皮细胞表面的各种凝血因子，生成促凝血的环境，伤害胚胎[7-8]。本文通过查阅国内外最新文献，对血清HCY水平与复发性流产发生的相关性进行综述。

1 HCY水平与复发性流产的关系

随着妊娠检查的普及，复发性流产早期发现的概率逐渐升高，其作为一种严重的妊娠不良事件给家庭带来了极大的痛苦，影响了人口出生率。以往主要关注点在于遗传缺陷，例如胚胎染色体异常，孕妇自身免疫性疾病(抗磷脂抗体、抗核抗体、抗精子抗体阳性等)，内分泌异常(甲状腺功能低下等)，子宫肌瘤，妊娠高血压，胎盘早剥，胎儿生长受限等疾病可引起复发流产，研究发现高水平HCY与这些疾病的发生密切相关[9-10]。

1.1HCY的生理代谢 血清HCY水平是近年来被重视的判定复发性流产的独立因子，其不能从食物中获取，主要是体内蛋氨酸经叶酸循环的代谢产物。其合成代谢主要步骤主要为细胞内的蛋氨酸在S-腺苷蛋氨酸合成酶催化下，接受ATP 提供腺苷转移到蛋氨酸生成S-腺苷蛋氨酸，S-腺苷蛋氨酸在多种甲基转移酶的作用下变为S-腺苷同型半胱氨酸，最后经过S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的分解下变为腺苷和血清HCY。其中中间代谢产物S-腺苷同型半胱氨酸可以抑制甲基转移酶活性[11]。血清HCY在体内可以经过 “转甲基途径和转硫途径”来代谢；转甲基途径中HCY在蛋氨酸合成酶的作用下，接受5-甲基四氢叶酸的甲基变为蛋氨酸。转硫基途径中HCY经过胱硫醚b-合成酶和胱硫醚c-裂解酶作用下转化为半胱氨酸[12]。

1.2HCY升高的影响因素 基因因素可以直接影响HCY水平，营养物质可以通过影响其代谢途径来影响其代谢。

1.2.1酶基因缺陷 HCY的水平受合成和代谢通路调节的影响。其中MTHFR、CBS、MTR、MTRR等基因突变与血清HCY水平升高有关[13-14]。最常见突变的基因是MTHFR基因，位于染色体1p36.3，由11个外显子组成，目前发现第4个外显子和第7个外显子最常发生突变。第4个外显子第677核苷酸位置基因突变使得合成的MTHFR不耐热，因此，患者HCY再甲基化能力就会降低，导致血清HCY水平的升高[15-16]。第7个外显子1298bp位置由A→C突变，使得MTHFR酶活性降低60%。MTHFR主要作用是参与提供甲基给HCY代谢使用，在叶酸代谢过程中催化5,10-亚甲基四氢叶酸向5-甲基四氢叶酸的转化过程，MTHFR失效会导致HCY在转甲基分解代谢过程中得不到甲基，进而分解不掉，水平上升。

CBS基因位于染色体21q22.3位置，包含23个外显子，CBS基因突变会导致巯基转移途径和甲基化途径中HCY代谢的异常[17]。MTR基因位于1p43染色体，其包含33个外显子。其中最常见的突变位点是A2756G，该突变能影响酶的活性引起HCY水平升高，致使DNA低甲基化状态。

1.2.2辅助因子摄入不足 各种辅助因子通过与HCY合成或分解代谢通路调节因子配合进而调节HCY的水平。

叶酸是B族维生素，是DNA和RNA合成过程中需要的重要物质，在各种调控通路中提供甲基，在机体生长、发育、修复等方面起重要作用。在HCY分解代谢过程中，HCY接受甲基向甲硫氨酸的转化，叶酸缺乏，其分解出的甲基就会减少，导致HCY向甲硫氨酸合成减少，进而引起高HCY血症。近年来有关补充叶酸预防和治疗高HCY的研究日益成熟，大多数研究认为补充叶酸有助于血清HCY水平下降。有Mate分析表明连续4周每天给予患者5 mg的叶酸，患者血清HCY水平显著降低，还强调了高剂量的叶酸能够保护高HCY患者的内皮细胞[18]。VAN DER GRIEND等[19]研究指出患者每天补充5 mg叶酸时HCY水平下降最为明显。

维生素B12是水溶性维生素，饮食不均，肠道吸收功能减弱可以导致缺乏，另外容易通过尿液排出，是老年人缺乏维生素B12的一大原因。维生素B12是MTHFR酶的辅助因子，其减少会导致HCY向甲硫氨酸合成减少，造成体内积累。

1.2.3蛋氨酸摄取过量 蛋氨酸作为HCY的前体物质，摄入过量可能是血清HCY水平升高的原因。张岩等[20]发现高蛋氨酸饮食可以诱导大鼠血浆HCY水平升高，喂食10周后实验组大鼠血清HCY水平为(26.07±7.63)μmol/L，对照组仅为(14.97±2.16)μmol/L，高蛋氨酸饮食可以诱导大鼠血浆HCY水平升高,SAH水平减低(P<0.05)。而喂食高蛋氨酸饮食并且补充叶酸和维生素的干扰组血清型半胱氨酸水平仅为(16.55±2.25)μmol/L，叶酸和维生素B12的摄入可以拮抗高HCY血症(P<0.05)。

1.2.4躯体疾病 消化系统疾病如萎缩性胃炎，导致叶酸和维生素B12缺乏，引起HCY的代谢障碍；慢性肾功能衰竭时，肾脏清理能力下降，终末期肾病患者85%～100%会出现高HCY血症；在某些肿瘤患者当中，肿瘤细胞快速增殖消耗掉大量叶酸，影响了HCY的代谢过程，而且有研究发现HCY水平和许多癌症的发生密切相关，高水平HCY可以促进癌细胞的生长[21]，甚至可以作为肿瘤检测的风险指标。

1.3高HCY的孕妇复发性流产的概率高 血清HCY可用于评估自然流产风险因素来检测。国外学者研究发现孕前母亲HCY>10.7 μmol/L与<7.5 μmol/L相比，流产发生的风险增加2.03倍[22]。

2 高HCY血症引起流产的机制

复发性流产给孕妇和家庭带来极大的痛苦，影响了生育率的提升。近年来，国内外学者指出孕妇凝血状态异常与复发性流产密切相关，静脉血栓栓塞会引起胎盘灌注不足，导致流产或者胎儿宫内发育迟缓、胎盘早剥或死胎等事件[23],HCY在正常人体内水平一般维持在5～15 μmol/L，正常妊娠的孕妇体内HCY水平低于正常女性，孕妇血清HCY水平会出现下降的趋势，在第8周左右快速下降，20～28周到达最低点[24]，其可能产生的机制为妊娠期妇女血容量增多，血液稀释，而且胎儿对必需的氨基酸蛋氨酸需求增加，进而导致HCY过度甲基化，水平降低。孕妇若有MTHFR 基因的变异往往会使血液HCY水平上升。孕期对叶酸和维生素B12的需求增加，若摄入相对不足会使得HCY代谢不出去，积累在体内，高HCY血症通过多种途径影响胎盘。

2.1血管毒性 高HCY血症最早作为动脉粥样硬化的独立危险因素被广泛应用，而血管内皮损伤不仅是动脉粥样硬化的病因，也是复发性流产发展的一个关键因素。高水平HCY损伤血管内皮细胞，促使血管内皮细胞增生。通常状态下，血管内皮细胞为单层扁平上皮，具有屏障保护作用及分泌作用，在L-精氨酸-一氧化氮合酶(NOS)的催化帮助下可以分泌出NO，它是一种血管舒展因子，具有扩张血管，清除自由基的作用。当孕妇HCY水平升高时，血管内皮细胞受到刺激，使得NOS的mRNA表达异常，导致血管内皮细胞功能障碍[25]，同时血管内皮细胞抗氧化能力下降，破坏机体凝血-纤溶系统平衡[26]，增加胎盘血栓形成的风险，胎盘有明显的绒毛及蜕膜血管化不良易引起胎盘栓塞，导致流产。

2.2胎儿毒性 母体高HCY血症对于胎儿的影响是全方位的，目前已知的影响包括：(1)影响胎儿心脏神经嵴细胞的生长与分化，正常情况下神经管闭合发生在胚胎生长发育的第4周，研究发现母体高HCY血症导致胎儿神经管发育缺陷[27]。(2) 高HCY诱导某些基因过度表达，使得心肌细胞增殖和调往异常，是胎儿先天性心脏病的独立危险因素，可使后代发生先天性心脏病的概率提升4.4倍[28]。除此之外，高HCY还可以影响胎儿生长发育，引起各种畸形病变，导致流产率升高。

3 结 论

血清HCY水平升高从多方面影响孕妇妊娠结局，CBS、MTHFR 和MS是调节HCY代谢的主基因，叶酸及维生素B12是重要的辅助因素。母体高HCY血症通过损害胎盘血管和胎儿心脏、神经系统引起孕妇流产，血清HCY水平升高的孕妇发生复发性流产的概率更大。临床医生应加强对高HCY血症孕妇的早期干预，改善其妊娠结局，提高生育率和人口质量。