2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床应用情况可视化分析

王骥远，谭凌婕，陈清光，陆灏

上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203

黄芪桂枝五物汤出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》，由桂枝汤去甘草，倍用生姜，加黄芪而成，具益气温经、和血通痹之功，临床应用广泛。《医宗金鉴》载“血痹外证，亦身体顽麻，不知痛痒，故曰如风痹状，但不似风痹历关节流走疼痛也。主黄芪桂枝五物汤者，调养营卫为本，祛风散邪为末也”。说明血痹的疼痛具有麻木、固定的特点，与风痹的游走性疼痛不同。临床上凡气虚血滞、营卫不和之疼痛皆可使用黄芪桂枝五物汤，目前常用于糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）、脑卒中后遗症、神经根型颈椎病等疾病。近年来一些研究表明，黄芪桂枝五物汤中的成分具有抗炎、提高免疫、扩血管、镇痛等作用[1]，对于改善症状、提高生活质量有积极作用。

文献计量学通过对大量文献的研究，分析各要素之间的量效关系，如处方剂量、相关疾病等，进而对某一领域的研究热点进行挖掘。目前对于黄芪桂枝五物汤的临床应用非常广泛，除用于DPN之外，还多用于不宁腿综合征、腕管综合征、产后身痛等多系统疾病，但是尚未见针对该处方的定量分析及治疗疾病谱的研究，故本研究旨在通过文献计量学方法，对黄芪桂枝五物汤的研究热点、证型、药物剂量等方面进行系统分析，为临床运用提供思路，也为后续研究提供理论支持。

1 资料和方法

1.1 数据来源

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library，检索时间范围为2000年1月1日-2021年12月31日。中文检索词包括“黄芪桂枝五物汤”“临床研究”“临床试验”“疗效观察”“临床观察”；英 文 检 索 词 包 括 “clinical study”“clinical trial”“clinical observation”“huangqi guizhi wuwu decoction”“huangqi guizhi wuwu soup”“huangqi guizhi wuwu tang”。

1.2 文献筛选

纳入标准：①采用黄芪桂枝五物汤及其加减方治疗的临床研究文献，治疗措施可合并针灸、推拿、穴位注射、西药等；②所选病例诊断明确，疗效确切；③处方包含明确的药物组成及具体剂量。

排除标准：①合并使用其他中药方剂的临床研究文献；②会议报告、新闻报道、养生科普、专利类文献；③重复发表的文献；④非临床研究文献，如综述、理论探讨、经验总结、循证医学类文献等。

2名研究者独立进行文献检索及筛选，若有争议交由第3名研究者判断。

1.3 数据分析

2名研究者独立进行数据核对，将数据导入NoteExpress3.2.0.7软件并剔除重复文献。按照International Classification of Diseases 11th Edition（国际疾病分类第十一次修订本，ICD-11）[2]、2020年版《中华人民共和国药典》[3]对名词术语进行规范。①证型：统计文中明确指出的证型。②中药处方剂量：按照文献记载的剂量进行统计，包括原方及化裁，并计算各味药物剂量的均值及最大、最小值。由于部分文献中姜枣的剂量使用“片”“个”等单位，经讨论后将1个大枣和1片生姜的单位剂量规定为2 g。③疗程：本研究以周为计量单位，不足1周时1～3 d不计数，4～6 d按1周计。

采用VOSviewer1.6.13软件对纳入文献进行可视化分析；采用EndNote9软件对纳入文献的发表年份、关键词、所属期刊进行统计，并采用Excel对文献治疗的疾病、证型、原方药物用量、治疗时长和联合使用的西药及其他疗法的信息进行提取记录，并统计分析。

年发文量一定程度上可反映在某一时间段内学者对该领域的研究热度[4]。关键词是对文献内容的高度概括，利用VOSviewer进行关键词可视化分析，生成文本地图，可在一定程度上对某领域进行概括。图谱中同一颜色表示同一聚类，形状大小表示在纳入文献中出现的频次，越大表示频次越高，各聚类之间的距离表示关键词之间的密切程度[5]。设置频次＞3的关键词为高频关键词。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

检索获得文献1 256篇，去重434篇，阅读文题和摘要初筛后排除297篇，阅读全文复筛后排除27篇，最终共纳入文献498篇，见图1。

2.2 年发文量

2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究大致分为3个阶段。①起步阶段：2000-2009年发文量总体呈上升趋势，但整体发文量不高，发文最多的2007年和2009年均为11篇，最少的是2001年，1篇。②稳步上升阶段：2010-2012年。该阶段年均发文量21篇。③快速上升阶段：2013-2021年。该阶段发文量激增，表明黄芪桂枝五物汤的临床研究受到重视。2021年发文量略有下降，但仍维持总体较高态势，可能与数据未完全更新有关，见图2。

图2 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献发文情况

2.3 关键词可视化

纳入文献高频关键词有118个，绘制相互关联的关键词共现网络见图3。图中有30个核心关键词节点。研究热点涉及“糖尿病周围神经病变”“脑卒中”“神经根型颈椎病”“产后身痛”等疾病，关键词主要有“黄芪桂枝五物汤”“糖尿病周围神经病变”“神经根型颈椎病”“中医药疗法”“针灸”等，其中，除“黄芪桂枝五物汤”外，排名最高的关键词分别为“糖尿病周围神经病变”（103次）、“加味黄芪桂枝五物汤”（59次）。

图3 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献关键词共现聚类网络

对关键词进行共现分析，可根据不同颜色区分关键词随时间的变化，见图4。该图中2019年以后的关键词有“神经功能”“生活质量”“脑卒中”“针灸”等，2017-2018年有“神经传导速度”“甲钴胺”“气虚血瘀证”等。由此可见，“神经功能”“针灸”“脑卒中”是近年研究热点。

图4 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献关键词共现时间网络

2.4 文献类型和期刊分布

纳入文献中有15篇硕士学位论文，无博士学位论文，其余皆为期刊论文。纳入文献来源期刊144种，其中发文量最多的是《中医临床研究》（22篇，占4.4%），见表1。

表1 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献来源期刊（发文量≥10篇）

2.5 疾病种类

使用黄芪桂枝五物汤治疗的疾病共有24种。应用最多的疾病是糖尿病及其并发症，占54.0%，其次是运动系统疾病，占21.9%；第三是中枢神经系统疾病，占12.1%；心血管系统疾病占5.0%；其他疾病占7.0%，包括传染性疾病（带状疱疹、慢性荨麻疹）、呼吸系统疾病（反复呼吸道感染）、风湿免疫系统疾病（类风湿关节炎）、妇科疾病（慢性盆腔炎）、肛肠类疾病（肛肠术后）、泌尿系统疾病（慢性肾衰竭）。见图5。

图5 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献疾病分布

2.6 证型

纳入文献涉及12种证型，共出现80次。出现最多的证型是气虚血瘀证（26次，32.5%），其次为气滞血瘀证（21次，26.3%），气阴两虚兼血瘀证（9次），痰瘀阻络证（9次），湿毒内蕴证（4次）、营卫不和证（3次），痰浊闭阻证（2次），气血两虚证（2次）；其他证型包括热毒内蕴证、肾阳不足证、血虚外感证、阳虚脉阻证，各出现1次。见图6。

图6 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献证型分布

2.7 原方药物使用情况

原方各药物的使用频次分别为：炙黄芪448次，桂枝448次，炒白芍448次，生姜403次，大枣408次。炙黄芪使用频次最多的区间为15～30 g，桂枝为10～15 g，炒白芍为10～15 g，生姜为6～10 g，大枣为10～15 g。炙黄芪的平均用量最大（28.1 g），其次是炒白芍14.1 g，桂枝平均用量11.9 g，生姜平均用量10.6 g，大枣9.6 g。见表2。

表2 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献原方药物剂量

2.8 加味药物使用情况

将文献中黄芪桂枝五物汤的化裁药物进行统计，共有加味药物32味，且使用频次最高的前10味药物除炙甘草外均有活血通络的作用。见表3。

表3 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献加味药物剂量

2.9 疗程

498篇纳入文献的疗程可以大致分为6个区间，见图7。治疗4周最多（191篇），其次是治疗8周（94篇）和12周（93篇），24周和2周均为33篇，治疗3周有24篇，治疗5周和6周、24周分别为7篇、8篇、5篇，治疗1周有15篇。

图7 2000-2021年黄芪桂枝五物汤临床研究文献疗程情况

3 讨论

黄芪桂枝五物汤是临床常用方。从发表文章数量来看，关于其临床应用的研究逐渐增多，尤其近年发文量有剧增的趋势。研究热点结果显示，黄芪桂枝五物汤在多种疾病中均有运用，最广泛的是DPN。也有学者对黄芪桂枝五物汤的机制做了探讨，发现可通过如下方式对DPN进行干预[6-9]：①减轻周围神经组织炎症损伤，促进损伤神经的修复；②抑制氧化应激和过度炎症反应，保护细胞功能；③抑制坐骨神经内质网应激水平；④降低线粒体能量代谢的关键调节因子P2X7R表达，产生镇痛作用。除DPN外，对于脑卒中（脑梗死后遗症）及神经根型颈椎病的研究也相对较多。现代药理学研究发现，黄芪桂枝五物汤具有清除自由基，降低血浆内皮素含量、改善脑功能、抗脑缺血再灌注损伤、抗抑制血小板聚集等作用[10-14]。气虚血瘀证是出现频率较高的证型关键词，表明大多数学者认为黄芪桂枝五物汤证临床上符合气虚血瘀证的表现，这与血虚不能濡养筋脉，从而出现肢体麻木症状的病机相符，故在VOSviewer关键词共现图中该节点面积较大。“加味黄芪桂枝五物汤”的节点较为明显，表明多数学者在原方基础上进行了加味，与原方药味较少有关，通过加味增强疗效也是现代中医常用的手段，历代医家的临证经验丰富了用药思路，使更多有效的中药与短小精悍的经方配伍，疗效更佳。

根据《方剂学》（新世纪第二版）[15]，黄芪桂枝五物汤属于温里剂，主治素体虚弱，微受风邪，邪滞血脉，凝涩不通导致肌肤麻木不仁之血痹。本研究结果显示，气虚血瘀证是黄芪桂枝五物汤应用最主要的证型。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治六》有“夫尊荣人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之”，与今日之消渴患者病因类似，其人多食肥甘厚味，又安居少动，看似体壮实则内虚，消渴多气阴不足，气虚无力鼓动血行，阴虚则易化热，热灼津液，故生瘀血。

《素问·阴阳应象大论篇》记载：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”黄芪桂枝五物汤重用黄芪补气行血、扶正固表，用白芍养血柔肝通痹，用桂枝温经通络，姜枣调和营卫，且生姜亦可助桂枝温阳散寒。全方共奏补气温阳、活血通络之功。本研究结果显示，原方各药平均用量黄芪28.1 g、白芍14.1 g、桂枝11.9 g、生姜10.6 g和大枣9.6 g，与《金匮要略》中芪、桂、芍的1∶1∶1的比例不同，现代用法中着重补气，笔者考虑与目前的生活条件有关。现代人生活节奏较快，工作压力大，易思虑过度，饮食劳倦，易内伤不足，故增大了黄芪的用量。值得注意的是，原方中生姜用量倍于芪、桂、芍，一方面生姜可合桂枝温经通络，另一方面可以携黄芪走表固卫。而今人用生姜往往剂量较小，这可能与气候条件有关，外感寒邪并非主要因素。

黄芪桂枝五物汤能治疗血痹，在配伍上多用活血通络药以增强通络之功。该类药物多辛、苦、温，部分动物类药味咸，辛温则能散，味苦则能泄，适用于一切瘀血阻滞之证。现代药理研究表明，活血化瘀通络类药物能够改善微循环、促进组织修复、改善毛细血管通透性[16-22]。在本次研究中统计得到的加味药物共有32味，其中有活血通络作用的有16味，分别为鸡血藤（105次）、当归（90次）、川芎（87次）、红花（66次）、丹参（66次）、牛膝（60次）、地龙（51）次、赤芍（36次）、桃仁（30次）、水蛭（27次）、全蝎（21次）、伸筋草（18次）、乳香（15次）、没药（15次）、苏木（9次）、三七粉（5次）。其余药物多从益气养阴、祛风通络论治。

绝大多数研究疗程为4周，结合文献可知，该时间段研究多为DPN和脑梗死后遗症的治疗。对于该类慢性病的治疗选择4周，笔者认为可能与该类疾病起病长、病程久、短期内难以有明显疗效有关，部分病例取自住院患者，住院期间服药依从性好于院外，故而没有延长治疗时间。此外，治疗8周和12周的文献也较多，该类研究主要以DPN、骨折、甲状腺癌、肘管综合征松解术等手术有关，恢复期较长，故而延长了黄芪桂枝五物汤的疗程。治疗1～3周的文献相对较多，该类疾病多集中于颈椎病、神经损伤等结合针灸、推拿等治疗，该类疾病疗程短，起效快，故而研究时长较短，此外还有如急性心肌梗死等急危重症，进展较快，不宜长期观察随访。治疗5～6周疾病相关文献较少，主要疾病是产后身痛、带状疱疹后神经痛、DPN，该类疾病临床较为多见，但研究时长集中在5～6周较少，笔者认为这与一般中医临床科研设计不符。研究时长为24周的文献相对较少，集中在DPN、脑梗死后遗症等疾病。该类疾病病程久，可长期随访，但是相关文献较少，与随访时间过长随访难度大有关，故仅有少数研究者将研究时长定为24周。

本研究利用VOSviewer软件和文献计量学的方法对黄芪桂枝五物汤相关临床研究文献进行深入分析，讨论该方的用量、疗程、配伍、证型、常用疾病等一系列问题，使该方的使用更为体系化。本次研究存在以下不足：未对纳入文献质量进行评价，部分试验研究可能缺乏严谨性；仅着眼于黄芪桂枝五物汤原方及其加味方，未对合并使用的西药、针灸、手法等疗法进行评价。本研究对既往发表的文献进行量化分析，针对黄芪桂枝五物汤的高质量临床及基础研究相对较少，机制探讨尚不够深入，可作为今后研究的方向。