神经阻滞治疗带状疱疹相关性疼痛回顾性研究*

章 阳郝 冲 曾永芬 陈浩飞 贾宏彬 金 毅,△

（1 徐州医科大学麻醉学院，徐州221004；2 南京大学医学院附属金陵医院疼痛科，南京 210002）

带状疱疹相关性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP)[1]是带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 常见的并发症，指带状疱疹康复过程中或康复后的神经痛。HZ 病人早期即可出现痛觉的外周敏化，随着病程持续，可进展为带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia,PHN)。2016 年《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》定义PHN 为带状疱疹皮疹愈合后持续1 个月以上的疼痛[2]。流行病学研究显示[3]，我国29.8%的HZ 病人会发展为PHN，其中60 岁以上病人的发生率为 65%，70 岁以上则高达75%，许多病人因无法耐受持续性中重度疼痛常常导致患焦虑、抑郁等，甚至有60%的病人产生自杀的想法[4]。2016年《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[2]中总结了可用于临床治疗的方式，但不同治疗方式的有效率尚不明确。2018 年《带状疱疹中国专家共识》[5]中针对带状疱疹急性期疼痛仅推荐口服钙离子通道阻滞剂、非甾体抗炎镇痛药和阿片类药物治疗，侵入性治疗并未提及，仅依靠口服药治疗的有效率不尽如人意。神经阻滞 (nerve block, NB) 具有操作简单、快速有效和安全普及的特点，在基层医院使用广泛，也是基层医师治疗带状疱疹相关神经痛最常用方法。有文献[6～8]报道神经阻滞可以用于治疗带状疱疹后神经痛，近年国内外学者[9～12]探讨带状疱疹急性期使用神经阻滞治疗的有效性，认为AHN病人接受NB 治疗后可长期缓解疼痛，显著降低PHN 发生率，但临床证据并不充足，且HZ 病人皮损轻重不一、疼痛程度和疼痛性质各不相同，如果不加干预，随着病程的进展，会有相当部分病人逐渐形成慢性神经病理性疼痛，即PHN。有研究[13]提出病人一旦发生了PHN，50%以上的病人治疗后症状无改善。基于此，本研究拟通过回顾性分析不同病程ZAP 病人接受神经阻滞治疗后的临床效果和结局，总结神经阻滞治疗ZAP 的经验，为临床尤其是基层医师提供借鉴。

方 法

1.一般资料

本研究为回顾性研究，已通过南京大学医学院附属金陵医院伦理委员会审核(2019NZKY-030-02)，收集南京大学医学院附属金陵医院疼痛科自2018年6 月至2022 年6 月间共162 例诊断为ZAP 并行神经阻滞治疗的病人。

纳入标准：①入院诊断为带状疱疹神经痛或带状疱疹后神经痛；②疼痛视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分≥4 以上；③除口服药外，只接受神经阻滞治疗；④年龄≥18 岁。

排除标准：①治疗过程中接受过其他侵入性治疗；②随访资料不全或失访；③严重认知障碍或不配合随访的病人。

2.数据收集和分组

通过医院电子病历管理系统 (electronic medical record system, EMRS) 和电话随访，收集到符合纳入标准的病人共162 例，基本信息包括性别、年龄、病程时间、体重指数 (body mass index, BMI)、疱疹部位、高血压病史、糖尿病病史、是否抗病毒治疗等。其中2 例SHN 组病人和7 例PHN 组病人因住院期间行其他侵入性治疗被排除，实际纳入分析共153例。根据病人病程将病人分为急性带状疱疹性神经痛 (acute herpetic neuralgia, AHN)（发病1～30 天）、亚急性带状疱疹性神经痛 (subacute herpetic neuralgia, SHN)（发病31～90 天）和PHN（发病≥90 天）三组[14]，其中AHN 组70 例、SHN 组48 例、PHN组35 例。

3. 治疗方法

所有病人入院后采用局部麻醉药与糖皮质激素复合液在超声（TRU100 型，深圳驼人生物医疗电子股份有限公司）引导下行NB 治疗，复合液为0.75%盐酸罗哌卡因注射剂（75 mg/10 ml，浙江仙琚制药）2 ml、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg/支，辉瑞制药比利时公司）40 mg（神经组织亲和力更好）、生理盐水7 ml 的混合液，间隔7 天后重复治疗1 次。单节段脊神经根注射2 ml，周围神经（眶上、眶下、枕大神经等）注射1 ml。除NB 治疗外，病人根据需求口服抗惊厥药普瑞巴林或加巴喷丁；镇痛药物氨酚曲马多、曲马多缓释片、氨酚羟考酮或羟考酮缓释片，不作其余方法治疗。

4.观察指标

采集三组病人入院时、出院时、出院后1 个月和3 个月疼痛VAS 评分、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、口服药用量、病人满意度评分 (likert scale) 和药物不良反应，计算出院后3 个月时治疗有效率。

24 h 口服药物剂量换算：抗惊厥药物加巴喷丁和普瑞巴林统一换算为普瑞巴林当量 (pregabalin equivalent dose, PED)[15]；镇痛药物换算为吗啡当量(morphine equivalent dose, MED)。

治疗有效率计算：设定出院后3 个月时，病人VAS 评分仍 ≥3 的病人为治疗无效，计算各组治疗有效率。

5. 统计学分析

计量资料采用Shapiro-Wilk 检验判断数据是否符合正态分布，用Levene 检验评估方差齐性。符合正态分布使用均数±标准差(±SD)表示，组间比较采用单因素ANVOA。偏态分布则用中位数 (M)和四分位间距 (IQR) 表示，组间比较采用Kruskal-Wails H 秩和检验，组内比较使用Friedman 检验。计数资料用频数 (n) 和百分比 (%) 表示，比较采用卡方检验，对于重复测量的结局指标，使用广义估计方程进行分析，P< 0.05 为差异具有统计学意义。

结 果

1. 一般资料

三组病人年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病病史、入院时VAS 评分、PSQI 评分、口服药用量和使用过抗病毒药物的人数比例和住院天数比较差异均无统计学意义（P> 0.05，见表1）。

表1 三组病人一般资料Table 1 General information of three groups of patients

2. 疼痛VAS 评分比较

三组病人出院时VAS 评分均较入院时下降（P< 0.05，见表2）。与出院时比较，出院后在1个月和3 个月时AHN 组和SHN 组VAS 评分进一步下降(P< 0.05)，而PHN 组无明显变化。组间比较，出院后1 个月和3 个月，AHN 组VAS 评分降低优于SHN 组（P< 0.05，见表2），与PHN 组的差异更显著（P< 0.001，见表2）。

表2 三组病人VAS 评分变化Table 2 VAS score in three groups of patients

3. 治疗后口服药物用量变化

三组病人出院时PED 均高于入院时（P< 0.01，见表3），出院后1 个月和3 个月时，AHN 组和SHN 组PED 较出院时降低，但仍高于入院时用量；出院时和出院后组间均无明显差异。与入院时相比，三组病人MED 出院时和出院后1 个月、3 个月均增加（P< 0.05，见表4）。AHN 组出院后3 个月、SHN 组后1 个月和3 个月、PHN 组出院后3 个月与出院时相比MED 均减少（P< 0.05，见表4）；出院后3 个月，AHN 组较SHN 组和PHN 组用量显著降低，并且低于入院时使用量（P< 0.001，见表4），其余时间点组间无差异。AHN 组有5 例病人(7%)在1 个月内完全停止口服药，15 例病人(23%)在1～3 个月内停止口服药；SHN 组分别有3 例(6%)和1 例(2%)病人停用药物；而PHN 组仅在3 个月时有1 例病人(3%)停用药物。

表3 三组病人术后抗惊厥药物用量变化Table 3 Changes in the dosage of postoperative anticonvulsants in three groups of patients

表4 三组病人术后阿片类药物用量变化Table 4 Changes in postoperative opioid dosage in three groups

4. 治疗后PSQI 评分

三组病人出院时PSQI 评分均较入院时明显降低（P< 0.05，见表5）。与PHN 组比较， 出院后1 个月和3 个月时AHN 组和SHN 组病人PSQI 评分下降更显著（P< 0.001，见表5），AHN 组和SHN组差异无统计学意义。

表5 三组病人术后PSQI 评分比较Table 5 Postoperative PSQI scores were compared among the three groups

5. 治疗后满意度评分

与出院时相比，出院后病人满意度不断升高(P< 0.05)。AHN 组病人在出院后1 个月和3 个月时，明显高于PHN 组(P< 0.001)和SHN 组（P< 0.01，见表6）。

表6 三组病人术后满意度评分比较Table 6 Postoperative Likert scores were compared among the three groups

6.三组病人不良反应

出院后AHN 组均未出现疼痛再发加重，而SHN 组有11 人(23%)、PHN 组有15 人(43%)出现；发生头晕的病人AHN 组有2 人(3%)、SHN 组有2人(4%)、PHN 组有3 人(9%)；发生便秘的人次均 较 多，AHN 组 有8 人(11%)，SHN 组 有6 人(12%)，PHN 组有6 人(17%)，见表7。其余不良反应未见。

表7 三组术后不良反应人数比较Table 7 The number of postoperative side effects was compared among the three groups

7. 治疗有效率

出院后 3 个月时AHN 组、SHN 组和PHN 组病人治疗有效率分别为97.1%、77.1%和57.1%。

讨 论

ZAP 是较常见的神经病理性疼痛之一，但其发病机制不完全明确，临床治疗尚无根治之策[2]。神经阻滞是临床治疗ZAP 最常用的方法之一，不管病程长短，大多数ZAP 病人接受神经阻滞治疗后均可在短期快速缓解疼痛。本研究中三组病人入院时均在使用抗惊厥药（加巴喷丁或普瑞巴林）或/和镇痛药物（曲马多、羟考酮或其与对乙酰氨基酚的复合剂），但疼痛控制不佳。入院后和出院前均接受了NB 治疗，依据治疗后疼痛变化调整口服用药。少数重度疼痛病人在过程中使用了强阿片类药物，但对于非癌痛病人指南推荐连续使用强阿片不超过1 个月，因此病人疼痛改善后应及调整药物，最长使用仅为3 周。三组病人口服药物剂量虽然较入院时明显增加，但出院时VAS 评分均在3 以下，睡眠质量、治疗满意度均较入院时明显改善，这与既往研究结果相似[16,17]。出院后1 个月和3 个月时，尽管三组病人均服用口服药物，AHN 组病人疼痛缓解更好且更持久，较SHN 组和PHN 组改善更为显著，且口服药物剂量得以下降，出院后3 个月内有30%的病人完全停药，而SHN 组和PHN 组停止使用口服药物的病人分别为8%和3%。此外，PHN 组高达46.9%病人在出院后3 个月内再次发生轻度以上（VAS 评分≥4）的疼痛，SHN 组发生率为22.9%、而AHN 组发生率仅2.9%。其中2 例SHN 组病人和7 例PHN 组病人住院期间虽经NB联合口服药物治疗，依然无法耐受剧烈疼痛接受了脉冲射频或脊髓电刺激治疗。由此可见ZAP 病人越在早期行神经阻滞治疗对病人越有利。HZ 早期即可表现出外周敏化[2]，当病人免疫力下降时，潜伏于脊神经节或脑感觉神经节中的水痘-带状疱疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 再活化直接损伤神经和支配皮区，机体免疫反应增强，外周血中T 细胞亚群含量不断变化[18]，释放大量炎性因子，造成离子通道改变、周围神经异常放电和外周敏化，继而激活脊髓背角和脊髓上神经胶质细胞，导致神经元功能紊乱，下行抑制系统功能降低、引发持续性中、重度疼痛。神经阻滞局部注射局部麻醉药和糖皮质激素，可以有效阻断伤害性刺激的传导、发挥局部抗炎、抑制神经免疫反应，对神经元细胞具有膜稳定作用[5]，从而调节和保护受损的神经。AHN病人多表现为外周敏化，随着病程的进展，SHN 和PHN 病人脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或突触传递增强，继而发生中枢敏化。本研究中，AHN 组病人出院后未发生疼痛加重，而SHN 组和PHN 组发生率分别为23%和43%，也从另一方面印证了神经阻滞治疗对多数已经发生脊髓和脊髓上中枢敏化的ZAP 病人，尽管可以短期缓解疼痛，但持续疗效效果不佳。国内专家共识提出的PHN 的定义[2]，即PHN 为带状疱疹皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛，而国际上[19]定义皮疹愈合后持续3 个月以上的疼痛为PHN，理念和对疾病的认知的改变凸显出早期有效治疗的必要性。PHN形成影响因素复杂，包括病人创面皮损程度、皮损

面积、自身免疫性疾病（类风湿关节炎、系统系红斑狼疮和炎症性肠炎）、慢性阻塞性肺疾病、焦虑抑郁情绪、哮喘、职业、吸烟等多种危险因素[20]，NB 是否可以预防PHN 仍存有争议，本研究未得出相关结论。

本研究中AHN 组有2 例病人出现头晕，8 例病人出现便秘，与口服抗惊厥药和阿片类药物有关。SHN 组和PHN 组发生头晕和便秘人数的增加，这与长期服用药物剂量较高有关。三组病人均未出现与糖皮质激素和神经阻滞操作相关的不良反应。

本研究存在的不足之处：本研究为回顾性研究，临床治疗以最大程度缓解病人ZAP 为目的，根据病人需求调整药物镇痛剂量，以及随访时间未按照PHN 定义分组的时间进行，故无法统计AHN 和SHN 组病人PHN 的发生率。NB 的作用通过三组病人群体药物剂量的变化，疼痛的缓解情况等来体现，初步探讨NB 对不同病程ZAP 病人的影响。但不能排除不同病程ZAP 病人本身对口服药物的用量和疗程是否有差异，还需要通过大样本随机对照研究进一步证实。

综上所述，神经阻滞治疗可快速缓解ZAP 病人的疼痛，干预越早疗效越佳，结局越好，且可以缩短病人全身用药剂量和时间。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。