结直肠癌的风险因素研究进展

苏雅丽,曹秋华,高兴华

(1.中国药科大学药物科学研究院,江苏 南京 211198;2.中国药科大学基础医学与临床药学院,江苏 南京 211198)

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)又称大肠癌是一种大肠上皮来源的原发性恶性肿瘤,是全球第3大常见癌症,呈现发病率高、死亡率高的特点[1]。近10年,CRC在亚洲人群中发病率增加了2～4倍[2]。随着结直肠癌筛查的普遍提高,结直肠癌人群呈年轻化趋势。目前针对CRC的治疗手段主要以手术为主,同时有目的的结合放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等辅助治疗手段。但是由于CRC本身所具有的生物学特性,如对化疗药物、放射线敏感性较低、易转移及术后复发性大,加上其高发病率和高死亡率使其成为目前难以有效防治的恶性疾病之一。CRC患者由于早期无症状或者症状不明显常难以发现,超过80%的CRC患者诊断时已到中晚期。临床上大多数Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌患者尚缺乏有效的靶向和免疫治疗药物,其5年生存率不足10%[3]。CRC已严重威胁人类的生命健康,通过有效规避CRC发生的风险因素,早诊早治,在CRC早期进行有效预防,至关重要。而目前针对CRC的发病原因并未明确,但是大量研究证据表明遗传因素、饮食因素、生活习惯和环境因素等多方面因素共同导致CRC的发生。因此本文详细综述了CRC风险因素,系统总结了各风险因素对CRC的影响。

1 遗传因素

CRC是常见恶性肿瘤中家族病例占比最大的一种,大约30%的CRC病例受遗传因素的影响[4]。研究表明,一级亲属患CRC的人群,其发病风险是普通人群的1.76倍。有研究团队通过对全球10万余CRC病例进行全基因组关联研究荟萃分析,确定了100多个与CRC密切相关的新遗传风险因素,通过基因分析发现CRC患者存在肿瘤发生关键基因突变,使个体发生肿瘤的风险比正常人群高出10倍甚至数百倍[5]。目前研究发现2%～5%的CRC发生于明确的遗传综合征,包括林奇综合征(Lynch syndrome)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)、MUTYH相关息肉病(MUTYH-associated polyposis,MAP)和某些错构瘤性息肉病[6]。有研究[7]通过对CRC病例石蜡包埋组织进行高通量突变分析,靶向测序可识别到CRC中TP53、APC、KRAS突变频率分别为65%、36%、35%,是CRC突变率较高的3种基因。

TP53是肿瘤抑制基因,负责编译产生p53的蛋白,p53的突变主要是错义突变,导致单个氨基酸替换[8],大约60%的CRC患者存在TP53突变。研究[9]发现线粒体定位蛋白LRPPRC-MDR1是p53突变导致CRC耐药的关键功能性下游靶点,沉默LRPPRC可以逆转p53突变所导致的CRC化疗耐药。

APC是一种细胞通信中的肿瘤抑制基因,APC基因在80%的结直肠癌患者中发生突变,是CRC发生过程中最早发生突变的一个基因,是腺瘤初步形成的关键因素,与促炎因子、趋化因子、生长刺激因子等共同作用加速CRC肿瘤的形成和转移,诱导肿瘤免疫逃逸[10]。Click等[11]发现与无腺瘤的患者相比,晚期腺瘤患者的CRC死亡风险显著增加,而非晚期腺瘤患者的死亡风险无显著差异。APC基因突变导致WNT通路活化、细胞黏附丧失、细胞周期控制缺陷、纺锤体功能异常、染色体异常聚集[12]。Dow等[13]使用强力霉素调节的shRNA抑制APC,构建CRC小鼠模型,在已建立的肿瘤中,APC基因修复可以促进肿瘤细胞快速而广泛的分化和持续的恢复而不复发,并且伴随着肿瘤小鼠伴正常稳态的建立。

KRAS是多种恶性肿瘤的驱动因子,大约37%的CRC患者出现KRAS突变,KRAS发生突变,GTP水解被中断,核苷酸交换增强,KRAS以活性状态积累,下游信号通路持续激活,促进肿瘤细胞增殖,因此,具有KRAS突变的CRC患者病情进展快、肿瘤分化差、远处转移和生存期较差[14]。研究[15]发现与左半结肠癌相比,右半结肠癌的KRAS基因突变频率更高。KRAS突变会导致自身以及周围的信号环境发生变化,激活其他与癌症相关的细胞过程,导致间接靶向的抑制作用降低,从而加快癌细胞取代正常细胞的进程[16]。

随着基因检测技术的迅猛发展,及时通过基因检测技术筛查是否携带突变基因从而预测患癌风险,及早干预节省CRC治疗时间和成本。

2 饮食因素

消化道负责食物的消化、吸收和代谢,作为消化系统的一部分,食物的摄入会对结直肠产生影响,从而增加或降低CRC的发病风险。随着生活条件的改善,全球大部分CRC病例与已知的饮食因素相关,包括高脂饮食、高糖饮食、加工肉类以及食品添加剂等的摄入。

1.1 高脂饮食高脂饮食主要指脂肪含量高的食物,经常食用高脂饮食会增加身体负担,导致肥胖,有研究发现较高的体重指数或腰围评分会增加患CRC的风险[17]。Yang等[18]在AOM/DSS模型和APCmin/+小鼠模型中给予小鼠高脂饮食和对照饮食,发现高脂饮食促进了AOM/DSS小鼠和APCmin/+小鼠溶血磷脂酸升高进而引起代谢组学失调,肠道微生物群组成发生显着变化,致病菌增加,益生菌减少,肠道屏障功能障碍,进而驱动结直肠肿瘤的发生。同样有研究[19]发现给予SPF小鼠不同浓度和不同来源的蛋白质、脂肪、可消化碳水化合物和难消化碳水化合物的定制饮食,1周后用DSS诱导结肠炎,同样发现小鼠肠通透性增加,肠道微生物丰度发生显著变化,结肠炎症增加。

高脂食物摄入过量能够打破肠道菌群稳态,改变肠道免疫细胞组成,诱导肠道免疫系统紊乱。Hamada等[20]发现MC38结直肠癌原位瘤模型中,HFD使MC38原位移植瘤模型的结肠癌肿瘤比正常饮食小鼠结肠癌肿瘤增加了两倍以上,同样,HFD使皮下瘤模型的肿瘤生长更快,肿瘤中CD8+T更少。Ringel等[21]研究发现高脂饮食条件下,癌细胞可以上调游离脂肪酸途径,增加对脂质物质的摄取,间接抑制CD8+T细胞的肿瘤浸润和抗肿瘤功能。

1.2 高糖饮食除高脂饮食之外,长期高糖饮食的摄入也增加了患结直肠癌的风险。随着含糖饮料的消费量不断增加,成年期和青春期CRC的发病率不断上升[22]。高糖饮食能增加血液中炎性标志物水平,从而影响慢性炎症。研究[23]发现高糖饮食可以通过调节IL-10-/-小鼠肠道微生物群丰度促进IL-10-/-小鼠的结肠粘液层被侵蚀,导致严重的结肠炎症,当接受抗生素治疗或维持在无菌环境中时并未出现结肠炎症恶化的情况。

1.3 加工肉类肉类的致癌性与肉类的烹饪方法、食用量和个体遗传风险有关。高温煮熟的肉中形成的致突变化合物包括杂环芳烃和多环芳烃是致癌的原因。加工肉类中含有已知的致癌物和前致癌物硝酸盐和亚硝酸盐,长期摄入加工肉类增加了患结直肠癌的风险[24]。研究[25]发现大量摄入加工或未加工的红肉能够引发DNA的烷基化损伤,与结直肠癌基因突变有关。O′Keefe等[26]研究发现食用加工的红肉之后,肠道微生物通过发酵一些不能被肠道消化酶分解的食物残渣,如蛋白质残留和脂肪刺激的胆汁酸进而产生炎症或者致癌代谢物,增加患CRC的风险。

1.4 食品添加剂为了改善食物的品质以及防腐和加工工艺的需要,食品添加剂被广泛应用。膳食乳化剂作为一种常用的食品添加剂被广泛应用于加工食品中,能够引起肠道菌群失调相关的疾病[27]。羧甲基纤维素钠作为一种合成乳化剂能提高食物的风味,延长贮藏时间。对羧甲基纤维素钠进行了一项双盲对照喂养研究,对照组健康成人只食用无乳化剂的饮食,实验组每天食用含15 g羧甲基纤维素钠的相同饮食,实验周期11 d,结果与对照组相比,羧甲基纤维素钠摄入组餐后腹部不适增加,肠道菌群紊乱,多样性降低,正常无菌的内黏液层被破坏,发生了肠道炎症。除此之外,合成食品色素被广泛添加于零食、饮料、维生素和其他针对儿童的产品中,其中诱惑红、酒黄石和日落黄3种色素被广泛应用[28]。诱惑红是一种磺化单偶氮染料,由肠道细菌通过偶氮还原进而代谢,具有促炎特性[29]。研究[30]发现大鼠每天摄入10 mg·kg-1的诱惑红会导致DNA受损。

饮食是人类维持生命的基本条件,饮食在疾病预防中的作用越来越突出,改变不良饮食习惯,合理均衡摄入营养,对于降低CRC发生风险至关重要。

3 生活方式

生活方式包括日常作息和行为模式,对人体健康起决定作用。CRC的发生与生活方式密切相关,长期吸烟、酗酒、熬夜、久坐等不良生活习惯会加速CRC的发生。

3.1 长期吸烟长期吸烟是最关键的促进CRC发生的风险因素[31]。CRC的发生风险与吸烟强度和持续时间呈正相关[32]。吸烟影响腺瘤的早期发展,烟草燃烧的致癌产物与增生性腺瘤性息肉的肿瘤多样性密切相关[33]。香烟烟雾可以直接通过循环系统被人体摄入到达结肠黏膜,并引起遗传和表观遗传异常[34]。与不吸烟的同性相比,曾经吸烟的同性患者患CRC的风险更高;与男性相比,吸烟的女性患CRC的风险更高[35]。

3.2 酗酒酒精摄入量与结直肠癌发生率之间存在相关性[36]。研究[37]发现长期喂食乙醇可使AOM/DSS处理小鼠的结肠肿瘤总数增加近4倍,并诱导血管内皮细胞生长因子和HIF-1α的表达。此外,在癌前阶段,乙醇显著提高了结肠黏膜促炎细胞因子IL-1α、IL-6、TNF-α和趋化因子CCL5/RANTES、CXCL9/MIG、CXCL10/IP-10的表达。酒精本身不是致癌物,但酒精代谢生成的代谢产物可通过体循环扩散到肠腔内致黏膜损伤和细胞增殖,同时诱导DNA损伤,促进CRC的发生[39]。

3.3 熬夜结肠上皮细胞的增殖和存活具有节律性[40]。研究[41]表明睡眠时间不足是结直肠癌的一个新的危险因素,昼夜节律的破坏抑制夜间褪黑素的分泌,睡眠时间越短,结直肠腺瘤发生的风险越高,平均每晚睡眠少于6 h的个体患CRC的风险增加了近50%。有研究[42]发现睡眠减少和瘦素、内脏脂肪素升高有关,对脂肪组织功能有不利影响,这与睡眠减少易引起全身炎症相关联。

3.4 久坐久坐、缺乏锻炼已成为绝大多数疾病发生的重要危险因素。体育活动可以通过增加肠道运动、增强免疫系统功能和促进激素代谢的作用进而降低结直肠癌的风险[43]。研究[44]表明每天看电视时间每增加2 h,CRC风险增加7%,而每周增加5 h的运动可以使结肠癌风险降低约8%。

健康的生活方式有利于疾病预防,肠道健康需要对生活方式进行干预,改变不健康的生活方式可以达到预防CRC的目的。

4 环境因素

环境与健康息息相关,近年来,环境恶化导致各种癌症高发,因此环境因素也是CRC发生的一个因素,环境危险因素对CRC的影响主要与暴露途径、暴露强度和暴露时间密切相关。对CRC影响较大的环境因素包括空气污染和水污染。

4.1 空气污染空气污染物包括汽车、家庭火炉、化石燃料燃烧所产生的一些颗粒物,逐渐成为全球日益严重的公共问题,造成了癌症发病率的不断升高[45]。火山喷发,天然火灾以及矿物燃料的不完全燃烧均会产生致癌剂多环芳烃,广泛存在于大气中[46]。据估计,一个人每天摄入1012～1014个颗粒物,黏膜吸收约1%[47]。研究[48]发现空气中>6 μm的颗粒物能迅速从肺部清除,并通过黏液纤毛清除运输到肠道,人类通过吸入空气颗粒物或者食用被污染的食物以及饮用被污染的水源是肠道暴露于空气污染物的主要原因。Chu等[49]通过对139 534名健康个体超过10年随访,采用多基因风险评分和全基因组相互作用分析发现长期暴露于PM2.5可能通过遗传变异增加患CRC的风险。Salim等[50]研究发现食用含空气颗粒物饲料的IL-10-/-小鼠尿液中乳果糖和甘露醇增加,肠道通透性增加,肠道细菌丰度发生了显著的变化,结肠细胞和黏膜免疫细胞的一种必需脂肪酸丁酸浓度降低,免疫功能受损。

4.2 饮用水污染硝酸盐是地下水污染源中最常见的污染物,主要来源于制革、化工的废水以及生化处理设施的排水和农田排水,饮用水中的硝酸盐内源性转化为致癌的N-亚硝基化合物,长期饮用增加患CRC的风险[51]。Orsini等[52]在Balb/c小鼠饮用水中加入火山灰成分的可溶性和粉尘悬浮成分,14 d后小鼠体重明显降低,结肠缩短,促炎细胞因子和趋化因子增强,在IL-10-/-小鼠中则观察到更明显的炎症。

尽量减少在污染环境中的暴露频率和暴露时间,减少污染食物的摄入能在一定程度上降低CRC的发生。

5 展望

目前,CRC的病因并未完全明确,但遗传因素、不健康饮食、不良生活习惯和污染的环境因素是比较公认的CRC风险因素。随着研究的深入,越来越多的CRC风险因素被发现,消除促癌因素,合理饮食、注意饮食卫生以及养成健康的生活方式是降低CRC发病率的有效手段。根据相关风险因素,对高危人群进行早期筛查,能够更及时高效的规避CRC的发生。