乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII变化及其临床意义分析*

徐海波，苏惠婷，熊异平，徐远久，邓 强

HBV感染主要对人体肝脏造成损伤，导致肝功能异常，影响机体代谢过程，严重者可引起肝硬化，诱发肝细胞癌[1，2]。由于慢性HBV感染导致肝纤维化伴肝细胞坏死，肝纤维组织弥漫性增生，形成结节和假小叶，进而导致肝脏正常结构和血供遭到破坏，引起肝硬化[3]。乙型肝炎发展为肝硬化的过程可能与肝脏炎症反应持续存在导致肝细胞变性、坏死、再生，纤维结缔组织增生、修复和纤维化形成有关[4]。近年来研究发现，衍生中性粒细胞/淋巴细胞比值(derived neutrophil lymphocyte ratio，dNLR)和单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte lymphocyte ratio，MLR)等相关炎症指标可反映乙型肝炎肝硬化患者肝组织病理学变化过程[5,6]，但仍存在部分争议。系统性免疫性炎症指数(systemic immune inflammation index，SII)是近年来发现的一种新型炎症相关指标，多用于癌症患者病情发展和预后评估[7]，在乙型肝炎肝硬化的应用还鲜有报道。本研究检测了乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII变化，进一步分析了各炎症相关指标与肝硬化患者病情严重程度之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2019年1月～2021年12月我院收治的乙型肝炎肝硬化患者85例，男性53例，女性32例；年龄为20～68岁，平均年龄为(44.0±10.5)岁；体质指数(body mass index，BMI)为22～30 kg/m2，平均为(24.4±1.6)kg/m2。另选择同期我院诊治的慢性乙型肝炎(CHB)患者85例，男性54例，女性31例；年龄为20～56岁，平均年龄为(34.0±6.6)岁。诊断依据2019年中华医学会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》[8]和《肝硬化诊治指南》[9]的标准。排除标准：非乙型肝炎导致的肝硬化；合并恶性肿瘤；存在严重的心脑血管疾病；存在血液系统疾病；存在自身免疫性疾病。本研究通过我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 指标检测 使用日立HITACHI7600-120全自动生化分析仪及其配套试剂检测血生化指标；采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-17水平((上海酶研生物科技有限公司)；使用希森美康2800全自动血细胞分析仪及其配套试剂检测外周血白细胞、血小板、淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞计数，计算：dNLR=中性粒细胞计数/白细胞计数-中性粒细胞计数；MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数；SII=(中性粒细胞计数×血小板计数)/淋巴细胞计数。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较 本组纳入的乙型肝炎肝硬化患者肝损伤比较明显(P<0.05，表1)。

2.2 两组血清细胞因子水平比较 乙型肝炎肝硬化患者血清TNF-α、IL-6和IL-17水平显著高于乙型肝炎患者(P<0.05，表2)。

2.3 两组外周血dNLR、MLR和SII比较 乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII显著高于乙型肝炎患者(P<0.05，表3)。

2.4 不同病情严重程度的乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII比较 Child B/C级乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII显著高于A级乙型肝炎肝硬化患者(P<0.05)，Child C级乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII显著高于B级乙型肝炎肝硬化患者(P<0.05，表4)。

3 讨论

根据《2019中国卫生健康统计年鉴》[10]公布的数据，从2013年开始至2016年，我国乙型肝炎新增患者人数保持在95万左右。到了2017年，出现了增长趋势，突破100万例。2019年乙型肝炎新增患者人数为100.54万。慢性HBV感染可引起肝硬化，甚至最后演变为肝细胞癌[11，12]。临床研究表明，20%～30%慢性乙型肝炎患者将发展到肝硬化[13]。早期肝硬化患者可能没有特别的临床症状，仅仅表现出上腹部不适、消化不良、肝区不适等不典型症状。随着病情的进展，失代偿期肝硬化患者可能会出现腹水、肝性脑病、脾肿大，甚至于食管静脉曲张破裂引起消化道出血，严重者甚至出现慢性肝衰竭。既往研究[14]显示，乙型肝炎肝硬化患者肝脏长期处于炎症状态，导致肝硬化，但其发生机制尚未明确。因此，本研究比较了慢性乙型肝炎与乙型肝炎肝硬化患者肝功能和炎症相关指标，以期分析乙型肝炎进展为肝硬化的发生机制，为临床防治肝硬化提供新的研究方向。本研究乙型肝炎肝硬化患者肝损伤较重，黄疸，白蛋白低，凝血功能减退。本研究乙型肝炎肝硬化患者血清TNF-α、IL-6和IL-17水平显著高于慢性乙型肝炎患者。相关研究[15-17]报道，慢性乙型肝炎患者血清TNF-α、IL-6和IL-17水平随病情加重而升高，且可能会促进病情向肝硬化进展。我们结合上述研究结果和本研究结果，认为慢性乙型肝炎病情进展为肝硬化可能与炎症反应作用相关。

本研究发现乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII显著高于慢性乙型肝炎患者。白细胞是一种具有防护作用的细胞，主要作用是吞噬细菌、防御疾病。当病原菌侵入人体时，白细胞可通过趋化作用吞噬病菌。外周血白细胞可分类为中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞[18]。dNLR为中性粒细胞/(白细胞-中性粒细胞)的比值，是一种新的炎症指标。多项研究[19,20]发现，dNLR可应用于肿瘤、肝炎等疾病的诊断和预后判断。MLR为单核细胞/淋巴细胞比值，是一种新的炎症指标。相关研究[21,22]报道，MLR可作为艾滋病毒感染者发生结核病的预测因子，高水平的MLR是卒中相关性肺炎的独立危险因素。SII为(中性粒细胞×血小板)/淋巴细胞比值，是一种综合性的新型炎症指标，是评估全身炎症和免疫应答之间平衡状态的客观指标，与多种疾病相关。已有研究[23]证实，SII与肝胆肿瘤患者预后密切相关。高SII与肝硬化门静脉血栓显著相关。本研究结果结合以上报道，认为外周血dNLR、MLR和SII与乙型肝炎肝硬化的发生密切相关，可作为判断肝硬化病情的临床指标。

Child-Pugh评分是临床常用的肝硬化病情严重程度和预后的评估指标，其以肝性脑病、腹水、白蛋白、胆红素和凝血酶原时间5个指标进行评分。根据总分值将肝功能分为A级、B级和C级。本研究中发现不同病情严重程度的乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII存在显著性差异，其中Child B/C级乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII显著高于Child A级乙型肝炎肝硬化患者，Child C级乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII显著高于Child B级乙型肝炎肝硬化患者。既往研究[24-26]报道，淋巴细胞/中性粒细胞比值与HBV感染导致的肝衰竭病情进展密切相关，淋巴细胞/单核细胞比值与肝纤维化分期有关，而SII与肝纤维化严重程度存在一定的相关性。这些研究结果提示乙型肝炎肝硬化患者病情严重程度与外周血dNLR、MLR和SII显著相关。肝硬化病情越严重，各指标越高。临床可结合这些指标的变化，根据病情给予病因和抑制炎症反应治疗，控制病情进一步发展。

综上所述，乙型肝炎肝硬化患者外周血dNLR、MLR和SII较慢性乙型肝炎患者明显升高，且其变化与病情严重程度有关。本研究仍存在部分不足，如为单中心研究，可能存在部分数据偏倚。由于失代偿期肝硬化存在各种并发症，可能影响病情，从而对研究结果造成影响。后期仍需进一步采用多中心、大样本临床研究进行深入探讨，以开辟防治乙型肝炎肝硬化的新方向。