慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者并发细菌感染及其预测模型效能评价*

吴成勇，陈 冲，刘文艳，唐光敏

HBV感染是一种世界范围内的严重的公共卫生问题，是造成慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌的重要原因。国内HBV感染者众多。当各种诱因导致CHB感染加重，随后肝功能出现严重损伤，即可发生肝衰竭。临床上，因HBV感染引起的肝衰竭以慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)最常见。近年来，ACLF作为肝衰竭的特殊临床类型而倍受关注。ACLF被认为是在慢性肝病背景下发生的一种临床综合征，其特征为急性肝功能失代偿，肝功能恶化乃至衰竭，同时可并发一种或多种肝外器官衰竭，临床结局较差[1，2]。早期识别和干预ACLF患者可以防止病情进展或逆转疾病演进过程，改善预后。有研究称，约1/3的 ACLF患者并发细菌感染或细菌感染诱发了肝衰竭[3-5]。细菌感染是导致病情迅速进展甚或是患者死亡的重要影响因素。当ACLF患者并发细菌感染后，其病死率旋即自30%上升至70%左右。临床实践证明，保持对并发细菌感染的警惕并及时给予合理的干预是保证救治成功的关键。全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)评分、肝性脑病(HE)和腹水也是影响ACLF患者预后的重要因素[6，7]。本研究分析了HBV-ACLF患者细菌感染流行率，并评价了指标预测感染的效能。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年1月～2022年2月我科收治的HBV-ACLF患者214例，男性169例，女性45例；年龄为22～73岁，平均年龄为(45.2±12.8)岁。ACLF诊断参照肝衰竭诊治指南的标准[8]，其中1期121例，2期33例，3期60例。排除标准：入院前1周接受过抗菌药物治疗；合并除HBV以外的其他嗜肝病毒感染；因毒物、药物、遗传代谢性疾病等其他因素所致的肝功能异常；并发肝脏或其他系统恶性肿瘤或严重的器质性疾病；妊娠或哺乳期妇女。本研究方案经我院医学伦理委员会审核，并符合《赫尔辛基宣言》，患者及其家属签署相关知情同意书。

1.2 治疗方法 给予恩替卡韦、甘草酸制剂等抗病毒、护肝和退黄治疗，必要时输注血浆或人血白蛋白，给予肠道微生态调节剂等支持治疗，并根据病情采取人工肝支持治疗，及时处理并发症。

1.3 临床检测 使用德国西门子ADVIA 2400型全自动生化分析仪检测血生化指标；使用日本希森美康SP -10型血细胞分析仪检测血常规；使用C2000-A 型全自动血凝分析仪检测凝血功能指标。

1.4 感染资料收集与定义 自医院HIS系统收集HBV-ACLF患者基线资料，记录自诊断ACLF时至出现细菌感染资料，包括发生与否、感染部位、感染类型等。自发性细菌性腹膜炎(SBP)的诊断参照《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[9]，有下列任何症状或体征之一：急性腹膜炎，顽固性腹水或对利尿剂突然无应答或出现肾功能衰竭或腹水多形核白细胞计数≥0.25×109/L或细菌培养阳性，SIRS 表现，无明显诱因出现的肝功能恶化；神经精神异常，发生HE，休克，急性胃肠道出血，降钙素原(PCT)﹥0.5 ng/ml；肺部感染的诊断依据《社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[10]；急性胆囊炎诊断参照有症状和体征，Murphy征阳性，右上腹有包块，存在压痛、肌紧张、反跳痛，伴发热，血清C-反应蛋白(CRP)水平升高(≥30 mg/L)，外周血白细胞(WBC)计数升高，影像学检查发现有胆囊增大，胆囊壁增厚，胆囊颈部结石嵌顿、胆囊周围积液等表现。

2 结果

2.1 一般资料 在214例HBV-ACLF患者中，并发细菌感染145例(67.7%)，其中1个部位感染113例，2个部位感染28例，3个部位感染4例；并发SBP者127例(85.2%)，肺部感染者41例(27.5%)，急性胆囊炎者25例(16.8%)，尿路感染者4例(2.7%)和肛周感染者2例(1.3%)。

2.2 单因素分析 比较并发与未并发细菌感染的HBV-ACLF患者临床资料发现，并发感染组年龄、SIRS评分、WBC、CRP、PCT、TBIL、HE和腹水发生率均显著大于或高于未并发感染组，而PTA、PLT计数和Alb水平均显著低于未并发感染组(P<0.05，表1)。

表1 并发与未并发细菌感染患者临床资料比较

2.3 多因素分析 将单因素分析结果中对感染有影响的指标进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄、SIRS评分、WBC、PCT和腹水是影响HBV-ACLF患者并发细菌感染的独立危险因素，而PTA和Alb则是保护性因素(P<0.05，表2)。

表2 影响HBV-ACLF并发细菌感染多因素Logistic回归分析

2.4 诊断效能评价 以SIRS评分为基本指标，联合其他指标评价其预测细菌感染的效能发现，各种联合预测的灵敏度较好，而特异度均较低(表3)。

3 讨论

研究发现，ACLF患者常并发细菌感染。存在细菌感染的ACLF患者病死率是无感染者的4倍[11]。充分了解ACLF并发感染的临床特点、部位和感染微生物种类等信息，将对给予患者合适的治疗方案大有裨益。大多指南指出，针对包括ACLF在内的终末期肝病需预防性应用抗生素，依据病原流行病学特征及其对抗菌药物的敏感性情况，对感染患者针对性地进行血液、体液、尿粪等病原学检测是并发细菌感染时的基本处置方法。本组HBV-ACLF患者细菌感染率为67.7%。既往文献报道称住院的肝病患者细菌感染发生率为24%～90%。当然，这些研究的纳入人群是不同的[12，13]。尽管ACLF并发细菌感染已有研究报道，但仍有很大问题需要深入研究。我们发现HBV-ACLF患者细菌感染部位以单发部位为主，常见感染为自发性细菌性腹膜炎、肺部感染、急性胆囊炎、尿路感染和肛周感染。

目前，已有不少关于ACLF患者病死率预测因素的研究报道。一般认为，年龄、病因、血清钠水平和腹水与ACLF患者病死率呈独立相关[14]。更有甚者，认为低钠血症是ACLF患者生存状态的独立预测因素[5]。ACLF并发细菌感染被认为是与病死率增加相关的独立预测因素[15]。年龄、肝性脑病分期、肝衰竭分期和急性肾损伤是影响ACLF并发细菌感染患者90 d生存的预测指标[16]。我们经过多因素Logistic回归分析，发现年龄、SIRS评分、WBC、PCT和腹水是影响HBV-ACLF并发细菌感染患者预后的独立危险因素，而PTA和血清Alb则是保护性因素。SIRS与肝衰竭进展密切相关[17，18]。SIRS以促炎细胞因子谱的过度激活为特点，促炎细胞因子进一步促进肝脏炎症的发生，随即出现细胞凋亡和肝细胞坏死[19，20]。在炎症应激情况下，通过分泌细胞因子的介导，各种炎性细胞与肝脏实质细胞和非实质细胞相互作用，促进疾病的进展。我们以SIRS评分为基本指标，联合其他因素评价并发细菌感染的诊断效能，结果发现各种联合的诊断灵敏度尚可，而特异性普遍较低，提示还需要进一步研究。

总之，患者年龄、SIRS评分、WBC计数、血清PCT水平和存在腹水是影响HBV-ACLF患者并发细菌感染的独立危险因素，而PTA和血清Alb水平则是保护性因素。以SIRS评分联合其他指标预测并发细菌感染的效能尚不能满足临床应用的需要。由于HBV-ACLF患者免疫功能紊乱，肠道粘膜屏障功能降低，细菌移位可能随时发生，达到潜在性感染。在感染早期，由于全身疾病的影响，感染征象可能不明显。当出现发热、外周血白细胞计数和血清CRP水平升高，甚至是PCT升高时，感染可能已经无法控制。因此，研究早期预测指标是十分必要的。