PSE发病机制及基于神经递质治疗的研究进展*

周良琦 陈勇军

南华大学附属南华医院神经内科,湖南省衡阳市 421001

脑卒中(Stroke)是成人癫痫的一个重要病因,尤其是对于老年人来说,占老年人新发癫痫病例的30%～65%[1]。脑卒中后癫痫发作(Post-stroke seizures,PSS)是指原先没有癫痫病史,而在卒中后出现的癫痫发作,是由脑卒中引起的可逆性或不可逆性脑损害,而排除其他原因引起的脑结构异常或代谢紊乱。国际抗癫痫联盟(ILAE)将卒中后1周以内的癫痫发作称为急性症状性癫痫,而1周以后的癫痫发作称为无缘故的癫痫发作,以前也称它们为早发性和迟发性癫痫发作。急性脑卒中后有2次或2次以上的迟发性癫痫发作,且没有其他明显原因或卒中前癫痫病史定义为脑卒中后癫痫(Post-stroke epilepsy,PSE)[2]。脑卒中后癫痫的发病率研究报告差异很大,2%～20%不等,其中年轻卒中患者和卒中严重程度高的患者发病率较高,超过15%,且卒中后1年内发生癫痫的风险相对以后更高[3]。随着对PSE的进一步研究,为治疗PSE提供了许多新靶点,包括离子通道阻断剂、肝酶诱导剂以及以神经递质为基础的药物等,不过,对PSE的病理生理机制和发病机理仍需进一步研究,也需进一步的试验来探讨更有效的治疗方案。现就有关PSE的危险因素、发病机理以及基于神经递质相关通路的治疗的研究进展进行综述。

1 危险因素

PSE与年龄及卒中类型有关。研究表明,脑卒中是65岁以上患者急性症状性癫痫发作和新发癫痫的最强独立预测因子,35岁以后,急性症状性癫痫的发病率随年龄线性增加,在75岁及以上的人群中,发病率达到1.23/1 000人每年[1]。经过一系列系统回归和meta分析发现,与缺血性卒中相比,出血性卒中继发癫痫的患病率更高。Krakow 等[4]对确诊为短暂性脑缺血发作、缺血性卒中以及出血性卒中的58 874例患者进行研究,发现短暂性脑缺血PSS发生率为0.7%,缺血性卒中患者PSS发生率为2.2%,而出血性脑卒中患者的PSS发生率为5.1%。

卒中后癫痫还与皮质损害的严重程度有关。有研究表明,引起了构音障碍、视觉忽视、视野缺损的皮质损害以及严重的卒中程度(如低格拉斯哥昏迷评分、大小便失禁或Barthel指数功能不良)均更易导致癫痫的发生[5]。还有研究发现出血性卒中和皮质损害是急性症状性癫痫发作的独立预测因素,脑梗死后出血性转化比脑梗死具有更高的PSE发作风险,且与单叶受累的患者相比,累及了多个脑叶的患者PSE发作风险更高[6]。

遗传因素是PSE的另一个危险因素。在人类和小鼠中,大约30%的癫痫综合征被认为是遗传起源的,有500多个基因位点与癫痫有关[7]。PSE还与患者血管相关危险因素有关。英国的一项大型研究表明,有心肌梗死、外周血管疾病、高血压、高胆固醇血症和左心室肥厚等一些血管相关危险因素病史患者,发生晚期癫痫风险更大[8]。为了探索越来越多对防治PSE可能有效的危险因素,还需要对卒中后癫痫进一步深入的研究。

2 发病机制

2.1 电生理稳定性破坏 脑卒中引起脑细胞缺血缺氧导致急性脑损伤,从而导致神经元细胞膜的稳定性被破坏,局部神经元电解质紊乱,钠泵衰竭使钠离子内流增多致细胞去极化,当钠离子去极化达到一定阈值激活了钙离子通道,钙离子的快速内流可能导致神经元的异常放电,从而引起癫痫的发作[9]。此外,病灶周围缺血半暗带的血液供应减少、卒中后的再灌注损伤、脑出血后脑血管痉挛等均可引起神经元的电解质紊乱,增加了细胞的兴奋性,从而导致癫痫发作[10]。

2.2 神经递质的失衡 谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统重要的神经递质,其中谷氨酸为兴奋性递质,GABA为抑制性递质。谷氨酸脱羧酶可将谷氨酸转化为GABA,GABA转氨酶可将GABA转化为α酮琥珀酸。这两个过程构成了谷氨酸和GABA在大脑中的循环代谢途径,当这两种神经递质失衡时可以诱发癫痫发作。在神经细胞缺血和缺氧后,因兴奋性神经递质增加,导致细胞代谢紊乱增加了膜的兴奋性,同时抑制性神经递质的减少使得癫痫阈值降低,从而诱发癫痫发作。此外,多巴胺转变为肾上腺素的速度因脑卒中后的应激反应变得更快,肾上腺素的增多和多巴胺的减少会对钙调蛋白产生影响,改变钙离子的含量,从而导致癫痫的发作[11]。

2.3 炎症 越来越多的研究结果证明,脑组织的炎症反应与血脑屏障破坏与癫痫密切相关。炎症反应在PSE中并不是孤立发生的,而是同时伴有脑组织内微环境的变化,如白细胞、胶质细胞、内皮细胞的生理性改变或血流动力学的异常改变。有学者报道,一种针对血脑屏障的抗炎药物具有抗癫痫作用,在啮齿动物模型中,阻断血脑屏障黏附分子或使用全身糖皮质激素可以抑制炎症,从而降低了癫痫发作率和严重程度[12]。目前的研究对脑部炎症和卒中后癫痫的认识还很十分有限,今后还需要更多的研究来丰富我们的认识,我们也可以尝试通过控制脑部炎症反应、促进血脑屏障修复方向探索新的治疗手段。

2.4 胶质细胞的增殖 神经胶质细胞的增殖可能导致脑卒中后晚发性癫痫的发作。正常水平的星形胶质细胞能主动摄取钾离子并合成抑制性神经递质(如GABA),从而有助于稳定神经元的兴奋性,而异常增殖的星形胶质细胞摄取钾离子的能力下降,使得神经元易发生去极化和过度放电[13]。除了星形胶质细胞以外,癫痫患者脑组织中的少突胶质细胞及小胶质细胞均可能通过炎症途径参与了癫痫的发作,然而,关于它们在PSE中的具体机制报道尚且较少,还需进一步的研究来证实。

2.5 血脑屏障完整性的破坏 脑卒中常导致血管神经损伤和血脑屏障的破坏,而血脑屏障的破坏常与癫痫的发生有关。Seiffert等[14]对血脑屏障破坏的大鼠模型进行研究,与对照组相比,77%的病例组大鼠表现出更强的兴奋性,由于诱导率仅在治疗后4d出现明显变化,推测血脑屏障破坏导致癫痫发作的原因可能与细胞外白蛋白的积聚有关。

2.6 遗传 在人类和小鼠中,大约30%的癫痫综合征被认为是遗传起源的。有研究表明,一些转录因子,如miRNAs、mSin3a、CoRESTG9a和MeCP2在神经元保护、调节神经元的兴奋性、抑制胶质瘢痕的形成中发挥了重要作用[15]。然而,目前为止还没有明确的证实证明PSE与遗传之间的联系,仍需要进一步的研究,不过可为PSE的防治提供了新的思路。

3 基于神经递质的治疗

对于卒中后癫痫的治疗,目前国内外临床诊疗指南均不推荐对未发生过PSS的患者预防性使用抗癫痫药物,其并不能降低PSE发生风险[16]。PSE的本质为局灶起源的症状性癫痫,选药的原则应依据癫痫发作类型作为主要依据。PSE患者绝大部分为老年性癫痫患者,由于老年人代谢率降低,药物从体内排出时间延长,生物利用度、血浆蛋白结合率等药动学较青壮年有所不同,在使用肝酶诱导剂等抗癫痫药物易使药物的不良反应发生率增加2～3倍。一些基于神经递质的新型抗癫痫药物如拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、唑尼沙胺等有更合理的药动学特性和较少的药物相互作用,在老年人癫痫患者中可能耐受性更好,更适合于PSE患者。现对基于神经递质的抗癫痫药物治疗PSE做一概述。

3.1 神经递质参与癫痫可能的神经通路 神经递质参与的神经元通路可能参与了癫痫的发生,因此研究这些神经元通路对癫痫的治疗是有潜在意义的。在癫痫患者中,GABA能和谷氨酸能系统之间的神经递质失衡主要出现在海马中,为通过GABAA受体发挥作用的GABA活性降低,而通过离子型谷氨酸受体[N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl D-aspartate receptor,NMDAR)、海人藻酸(KA)或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPAR)]发挥作用的谷氨酸活性升高。此外,还有通过D2受体发挥作用的多巴胺活性增高,以及通过5-HT2C受体发挥作用的5-羟色胺活性降低[17]。根据目前已有的研究,神经递质参与癫痫的可能通路有：多巴胺能神经元通过D2受体向谷氨酸能神经元传递强烈的兴奋性突触后冲动,而谷氨酸能神经元通过NMDAR在突触前对5-羟色胺能神经元产生强烈的抑制作用。5-羟色胺能神经元也通过5-HT2C受体向GABA能神经元传递微弱的激活冲动,GABA能神经元通过GABA受体对腺苷神经元产生微弱的抑制作用,腺苷神经元具有高活性,通过A2A受体向谷氨酸能神经元传递强烈的激活冲动,而谷氨酸能神经元通过代谢型谷氨酸能受体亚型(M5GluR)对5-羟色胺能神经元产生强烈的抑制作用。谷氨酰胺能神经元还通过NMDAR和其他离子型谷氨酸受体(AMPAR和KAR)向多巴胺能神经元传递兴奋毒性脉冲,并可触发或增强癫痫的发作。海马中的GABA能神经元通过GAAA受体对丘脑中的谷氨酸能神经元有微弱的抑制作用[18-20]。

另外,其他相关的神经通路有,丘脑的谷氨酸能神经元通过NMDAR、KAR和AMPAR向位于大脑皮层的多巴胺能神经元传递兴奋性冲动,而皮层中的多巴胺能神经元又通过D2受体向海马区的多巴胺能神经元传递强烈的激活冲动,从而诱发和增强癫痫发作。齿状回中含有NPY的神经元通过NPY2受体对谷氨酸能神经元产生微弱的抑制作用,并通过NPY1受体向GABA能神经元传递微弱的激活冲动[21]。根据这些神经元通路可见,GABAA激动剂、NMDA拮抗剂、5-HT2C激动剂均具有抗癫痫的作用。

3.2 基于神经元通路对PSE可能的治疗方案 根据脑区神经递质参与的神经通路,在致痫灶中,神经递质活性的改变主要有抑制性神经递质的活性降低以及兴奋性神经递质活性的升高,此外,还存在多巴胺和去甲肾上腺素的活性增高以及5-羟色胺活性的降低。抗癫痫药物可通过GABAA受体发挥GABA激动作用,增强GABA能突触前抑制,以及通过NMDAR发挥谷氨酸拮抗作用来控制癫痫发作。此外,KA或AMPA受体拮抗剂、NPY2受体激动剂,可抑制谷氨酸释放。5-HT2C受体激动剂,可增强GABA能突触前抑制多巴胺能神经元。A2A受体拮抗剂,可通过代谢性谷氨酸受体减少5-羟色胺能神经元突触前抑制,从而提高5-羟色胺水平。在一些基于神经递质的抗癫痫药物中,丙戊酸可阻断钠通道,增加抑制性神经递质GABA的作用[22],拉莫三嗪可阻断被盖腹侧区域的钠通道、NMDAR和AMPA受体以及α-2-α-4 NACH受体发挥抗癫痫作用[23],左乙拉西坦可增强抑制性GABA能神经元的作用同时减弱兴奋性毒性谷氨酸能神经元的作用[24]。托吡酯是一种较新的离子型谷氨酸受体抑制剂,降低多巴胺能神经元的活性。唑尼沙胺,也是一种较新的AED,通过抑制纹状体中的MAO(B)酶,即通过阻断多巴胺的分解,阻断电压依赖的Na+和T型Ca2+通道,增加多巴胺在突触间隙中的含量[25]。这些数据表明,基于神经递质的药物治疗可以稳定PSE中出现的神经元通路的病理改变。这些可能的治疗策略应该在未来的临床试验中进一步测试。

4 小结与展望

近年来PSE的发病率越来越高,尽管目前的抗癫痫药物不能预防PSE的发生,但能帮助控制患者的症状,改善患者的预后,未来仍需要研发更多更有效的药物。众所周知,大多数传统的抗癫痫药都是通过阻断离子通道发挥抗癫痫作用的,例如卡马西平和苯妥英钠阻断快速失活的钠通道。根据这里报道的神经元回路,未来的临床试验应该解决增强GABA突触前抑制效应的GABAB拮抗剂,提高5-羟色胺水平的5-HT2C激动剂,以及通过m5Glu受体减少突触前抑制而提高5-羟色胺水平的A2A腺苷拮抗剂是否具有有效的抗癫痫作用。此外,NPY2受体激动剂(可抑制谷氨酸的释放)在癫痫中的临床效果还需进一步研究。

综上所述,在PSE中建立基于神经递质的神经元通路是很有必要的,可以为疾病的治疗提供建议,这些治疗方案还需进一步的临床研究。