基于小负荷血流限制训练的航天失重对抗研究展望

李小涛，刘书娟，高 原，王惠娟，王子牛，王颜晴，张剑锋

(1西安电子科技大学特殊环境生理与体能训练军民融合创新研究中心，陕西 西安 710126；2中国航天员科研训练中心航天医学基础与应用国家重点实验室，北京 100094；3空军军医大学航空航天医学系航空航天生物动力学教研室，陕西 西安 710032)

长期航天飞行面临的失重环境会诱发人体心血管功能减退、肌肉萎缩、骨质流失等一系列不良生理效应[1]。运动锻炼虽然是当前相对最为有效的对抗策略，但其所需时间较长、负荷较大，且对锻炼器械的性能配置要求较高。有研究表明，小负荷抗阻锻炼结合血流限制(blood flow restriction，BFR)训练即可达到有效的训练刺激，在有效提高肌肉力量的同时增加肌肉体积[2]。小负荷BFR训练诱导的肌肉质量和力量增加与大负荷训练方案相当，而且可以有效降低大强度高负荷训练伴随的运动损伤风险。ABE等[3]研究发现，基于BFR的小负荷慢跑或快走即可有效提升有氧代谢能力。航天医学实验中采用的下肢加压套带可对心血管系统施加一种类似重力的刺激，可一定程度减弱失重导致的体液头向转移[4]，其本质也是BFR效应。因此，BFR与运动锻炼相结合的失重对抗策略或许可以同时在多方面获益。

1 目前空间站基于运动锻炼的失重对抗

1.1 空间站采用的运动锻炼负荷不断增加

国际空间站(International Space Station，ISS)和中国空间站(China Space Station，CSS)均配置了跑台和自行车等锻炼器械。ISS采用跑台和自行车进行有氧锻炼，同时采用升级版的抗阻锻炼器(advanced resistance device，ARED)进行抗阻锻炼[5]。CSS也采用了自主研发并通过“地星二号”实验验证的、以运动锻炼为主的失重防护方案。但按计划CSS前期暂未部署大型抗阻锻炼设备，神舟十二号和十三号飞行乘组采用的均是以跑台和自行车的有氧锻炼为主，同时辅助弹力带锻炼的过渡性方案[6]。

ISS配置的ARED极其占用空间，且有较大的故障风险。太多的运动锻炼占用航天员大量时间，同时消耗大量物资补给。即便航天员每日进行两个多小时的锻炼，在返回时仍有不同程度的不良生理机能改变[4]。因此，ISS的锻炼设备和方案一直在优化升级。部分航天医学专家认为高负荷的训练刺激才能有效防止失重性肌肉萎缩和骨质流失，因此运动锻炼时间不断延长、负荷强度不断增加。但高强度锻炼伴随更高的损伤风险，运动损伤也是ISS航天员最常见的损伤来源[4,6-7]。

1.2 高负荷大强度训练作用机制

高负荷机械张力可触发肌肉蛋白合成、骨矿物质积累及肌腱刚度增加。施加于骨骼肌的机械力被机械传感器转换为细胞内合成代谢信号，由雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路介导发挥作用。机械张力可直接刺激mTOR或通过mTOR作用于下游p70核糖体蛋白S6激酶，两者的磷酸化均可增加骨骼肌细胞的蛋白质合成[8]。此外，机械张力可激活机械敏感的黏附斑激酶，从而上调mTOR促进蛋白质合成。但单独肌肉张力并不能刺激肌肉生长，除了机械张力，拉伸、细胞肿胀、全身激素释放、缺氧、肌肉损伤和活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的产生均可能参与肌细胞中的合成代谢信号的激活[9]。

施加于骨骼的较大强度机械刺激可导致骨基质变形，从而产生剪切应力。受剪切应力负荷和血管内压的影响，骨髓内压发生改变从而激活合成代谢。骨形成的生物标志物骨钙素或骨特异性碱性磷酸酶在抗阻力锻炼后显著增加，高负荷训练后反应更为强烈。由于骨细胞在机械刺激下会迅速脱敏，必须通过间歇性高负荷训练对骨细胞机械感受器进行重复刺激。ROCHEFORT等[10]研究认为，β-catenin信号通路是这一过程的重要调节因子，该通路使骨细胞将感知到的机械信号传递给骨表面的成骨细胞，完成骨基质的合成、增殖和分化。ARAMPATZIS等[11]研究认为，施加于肌腱的机械张力激活机械应力传导途径，刺激组织的合成代谢反应。但施加的机械张力需要超过一定阈值才可以诱导肌肉和肌腱机械和形态性能的适应性。

2 BFR训练提升运动能力的生物学机制

2.1 BFR训练的生物学基础

2.1.1 酸性代谢物介导的合成活性增强 BFR训练产生的大量代谢副产物，可导致相关肌群内环境pH值下降，酸性环境进而刺激传入神经感受器促使脑垂体释放大量生长激素，其浓度增加幅度可能达到静息时的数百倍[12]。生长激素的分泌可促使肝脏胰岛素样生长因子的大量释放，生长激素和胰岛素样生长因子有助于促进肌纤维的合成。此外，作为渗透活性代谢物乳酸的积累促使体液从细胞外空间进入细胞内，以平衡渗透梯度，进而导致肌肉纤维肿胀。由此产生的细胞内压力的改变，可被整合素介导的细胞理学信号感受器感知，从而激活mTOR和胞外信号调节激酶通路，通过该通路触发肌肉蛋白的合成[13]。

2.1.2 反应性充血介导的血管结构功能重塑 有学者研究认为，在BFR训练超过1 h后血流量会增加两倍，这种持久的剪切力刺激有可能是BFR训练后阻力血管扩张能力提高的原因之一[14]。BFR训练还可促使毛细血管增生，微血管通透滤过能力增强，肌纤维的充分灌注可有效促进肌肉生长[15]。因此，BFR导致的充血及其对毛细血管系统的影响可能是BFR训练诱导肌纤维肥厚的重要因素。

2.1.3 缺血缺氧诱导的蛋白合成增强 BFR造成的肌肉缺血、缺氧可导致一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)与热休克蛋白(hot shock protein，HSP)活性增强。NOS可通过激活mTOR通路增强蛋白合成，同时通过干细胞生长因子激活卫星细胞的分化融合促使肌纤维增粗[16]。HSP有助于蛋白质的转运组装，并在维持细胞稳态中发挥作用，而HSP可抑制肌肉萎缩相关分子信号通路，并降低大负荷量活动可能诱发的肌肉蛋白降解。此外，BFR引起的缺血导致内皮NOS和缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)上调，影响自分泌因子IGF-1和卫星细胞的激活，从而导致蛋白质合成增加。有研究认为，活性氧和糖原储存增加或肌肉生长抑制素减少均是肌肉蛋白质合成促进因素[17]。此外，在持续缺血再灌注后血液供应恢复时，ROS的产生会增加，BFR相关的缺血-再灌注加剧了依赖于HIF-1α缺氧信号的级联通路，从而进一步促进肌肉蛋白合成。

2.2 小负荷BFR训练的生理作用机制

通常中等强度有氧锻炼的负荷多指60%～80%的最大摄氧量(maximal oxygen uptake，VO2max)，中等强度的抗阻锻炼多指63%～75%的1次重复次数的最大负荷(1 repetition maximum，1RM)或12～25RM；而小负荷的有氧锻炼多用30%左右或者20%～40%VO2max，小负荷的抗阻锻炼多用50RM或30%的1RM[18]。

2.2.1 小负荷BFR训练对肌肉的影响 小负荷BFR训练中的机械负荷很低，代谢应激是诱导肌肉产生适应性改变的主要原因[13]。BFR训练导致的肌肉肥厚和力量增加与肌内pH值的降低和无机磷酸盐的积累关系密切。BFR训练时血流量减少导致氧供应减少，进而诱发相关代谢应激，促使有氧代谢受损和有氧慢肌纤维过早疲劳[19]。因此，骨骼肌在较低的外部负荷作用下，被迫提前招募快速收缩肌纤维以维持肌肉做功的输出，从而进一步加剧了代谢产物的积累。累积的代谢副产物可通过Ⅲ型和Ⅳ型传入神经触发α-运动神经元的反射抑制，导致Ⅱ型运动单位补充动员的进一步增加。因此，肌纤维的募集快速动员是BFR触发肥大的中心机制之一[19]。生长激素与代谢应激密切相关，生长激素等合成激素的急性释放在BFR介导的肌肉生长效应中也发挥着重要作用。局部积累的代谢副产物可激活代谢受体，进而激活下丘脑-垂体轴，去甲肾上腺素等儿茶酚胺的急性释放是运动诱导的蛋白质合成的重要因素之一[17,20]。

2.2.2 小负荷BFR训练对骨骼的影响 小负荷BFR训练对骨代谢、形成和再吸收均有积极影响。血管闭塞引起的骨髓内压力增加和间质液体流动被认为是影响骨重塑的主要机制[21]。BFR训练后骨吸收标志物Ⅰ型胶原C端肽(C-telopeptide of type I collagen，CTX)和Ⅰ型胶原N端肽降低，反映成骨细胞活性的血清骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，B-ALP)升高。KARABULUT等[22]研究了老年男性高强度抗阻锻炼和低强度BFR训练后破骨和成骨活性标志物，结果显示B-ALP和B-ALP与CTX的比值在两种训练后均有所改善。因此，小负荷BFR训练可产生类似高强度抗阻锻炼的骨代谢效果。

2.2.3 小负荷BFR训练对肌腱的影响 低氧刺激可促进肌腱干细胞增殖，缺氧对骨肌腱连接的愈合至关重要，其中HIF-1α发挥关键作用[23]。MOHMARA等[24]研究了30%的1RM低强度腿-小腿抬高单独或结合BFR对跟腱厚度的影响，发现两种情况下的肌腱厚度在运动后即刻和24 h均无显著差异。然而，这种急性反应可能并不真实反映肌腱对长期BFR训练产生的适应改变。KUBO等[25]研究发现，连续12周、每周3 d的阻力训练仅高强度80%的1RM BFR训练提高了股外侧肌肌腱腱膜复合体的刚度，20%的1RM低强度BFR则没有。根据现有的文献，如果需要肌腱的适应性，高机械力似乎是不可缺少的。但这方面的数据相对较少，仍需进一步的实验研究和探讨。

2.2.4 小负荷BFR训练对有氧运动能力的影响 基于BFR的有氧耐力锻炼通常结合步行、慢跑或自行车等小负荷的运动方式进行，多数观点认为，有氧锻炼不会提升肌肉力量和肌肉体积，甚至较大训练量的有氧锻炼还会降低力量训练的效果。但有研究发现，基于BFR的20%～40%VO2max低强度有氧耐力锻炼可以同时获得肌肉力量和有氧代谢能力的提升；以20%VO2max的负荷进行为期3周、每周2次BFR的步行训练后发现，腿部力量的1RM增加了8%，大腿肌肉横截面提升了约6%，而未结合BFR的单纯步行锻炼组未见明显改变[2]。ABE等[26]研究发现，与相同速度的正常步行相比，BFR时的身体代谢提高了约3%，心率增加了约30次/min；同样，持续3周、每周进行3次、每次持续15 min，负荷为40%VO2max的BFR结合自行车锻炼，发现大腿横截面提升3.4%，膝关节力量提升7.7%，VO2max提升6.4%，而对照组在进行相同强度并持续40 min干预后，并没有产生肌肉力量或有氧运动能力的改变。通常有氧运动锻炼的强度维持在75%VO2max以改善有氧运动能力，而在结合BFR后，可通过更低强度与更短训练时间达到提升有氧运动能力的效果[27]。

3 航天飞行中BFR训练的风险与获益

3.1 基于BFR训练的失重对抗方案的优势

失重条件下流体静压梯度消失，血液头向转移，可导致胸内压和颅内压升高，从而诱发颈内静脉血流紊乱甚至逆流，进而增加局部血液凝固和血栓形成的风险。BFR训练主要是将加压袖带固定于四肢近端，主要作用于四肢。BFR训练通过限制回心血流，促使更多的血液聚集在四肢，缓解体液的头向转移，从而一定程度地改善上半身回心血流增加造成的头面部充血肿胀等不适感。有研究认为，BFR训练后纤维蛋白溶解活性增加，血栓发生率低于普通人群[28]。BFR对心血管系统的主要影响与回心静脉血量减少有关，而失重环境对人体心血管系统构成的最大影响是体液头向分布、回心血流增加、心脏前负荷增加导致的心脏做功负荷不足及其诱发的心肌收缩力减退、心功能减弱等一系列连锁效应。因此，基于BFR的运动锻炼或许可以有效对抗失重导致的心血管负荷降低、锻炼不足导致的肌肉及心血管机能下调。

航天飞行中采用BFR通过减少失重导致的血液头向转移，还可能对抗下肢静脉顺应性的改变，达到预防短期失重后立位耐力不良的效果[4]。模拟失重期间，采取下肢近端加压套带BFR可在一定程度上产生类似重力应激的心血管及内分泌生理效应；基于BFR的低强度抗阻锻炼即可产生明显的运动刺激，且与下体负压作用下的重力应激反应类似。基于BFR的小负荷抗阻锻炼可极大程度降低大强度高负荷训练可能诱发的运动损伤风险。在空间站或其他航天飞行器中使用这一锻炼手段，可大幅度降低对于抗阻训练设备的最大阻力参数要求，从而有效减少运载负荷和航天器空间资源的占用。

3.2 航天飞行中采用BFR训练有待解决的问题

当前BFR的袖带压力和宽度尚无统一标准，较大强度的袖带加压有可能造成袖带下软组织挫伤、淤血，有报道称其发生率约13.1%[20]。太空中若发生运动损伤可能造成一系列不良后果。个体化的加压方案或许可以减少局部压力过大诱发的潜在风险，有研究认为动脉闭塞压力的50%足以激发BFR介导的肌肉骨骼系统效应并降低局部血流阻滞相关的副作用风险[29]。因此，有必要通过测试了解航天员个体化的动脉闭塞压力制定必要的个体化压力标准。此外，鉴于失重环境中血压的相应改变，可能并不适宜在飞行前确定太空失重中训练所需的压力[30]。因此，有必要开发可自动测量个体动脉闭合压力并相应地调整袖带压力的BFR训练设备。

3.3 航天飞行中采用BFR训练存在的潜在风险及应对

较长时间的血流完全闭塞有可能导致缺血性损伤，在4～6 h的闭塞后肌肉组织可能发生不可逆的损伤[31]，而通常采用50%血流阻断压力的BFR训练则可以有效降低受伤风险。但仍有研究认为，BFR训练可增加肌肉疼痛感和肌膜通透性，甚至降低血管内皮功能[32]。失重环境暴露可能导致人体触觉输入反馈下降、肌肉本体感觉减退、血管内皮功能改变等一系列去重力应激性适应。基于BFR的加压应激或许可在一定程度上对抗失重导致的去应力性适应，其具体机制还需通过地基模拟失重和天基航天失重条件下的进一步实验研究进行验证。只有从生物学、医学及运动科学等多层次多角度开展整合研究，才能充分揭示重力生理的作用机制，从而解决失重生理效应的防护问题[33]。

4 结语

长期航天飞行必须面对的失重暴露对航天员身体机能提出了更为严峻的挑战。运动锻炼虽然是当前最为有效的失重对抗防护措施，但仍不能完全有效地对抗所有不良生理效应。当前基于运动锻炼的失重防护方案耗时过多、效率较低，而且对运动设备的性能配置要求较高。因此，有必要对现行运动锻炼失重防护方案进行优化，以尽可能小的设备和负荷获得最大的训练效果。小负荷BFR训练可在降低高负荷大强度训练相关运动损伤风险的基础上，有效改善肌肉质量和力量，同时增加骨密度。因此，小负荷BFR训练或许可作为当前基于运动锻炼的失重对抗防护手段的有力补充和辅助。但BFR训练的相关研究结果均来自于地面常规实验，未来必须在地基模拟失重环境和天基航天失重环境中对其有效性进行进一步验证。运动科学与航天医学“体医融合”的多层次多维度整合研究，有利于制定更为高效的失重防护方案，为中国空间站航天员长期驻留和未来深空探测提供更为有力的健康和安全保障。