复发性流产与代谢性指标相关性研究

李艳，邓洋，郝明鱼，高立峰

(太原市妇幼保健院，太原 030024)

女性与同一性伴侣连续发生至少2次自发性流产称为复发性流产(RSA)[1-2]。近年来有学者提出，胰岛素抵抗(IR)是RSA的危险因素，也可作为临床疗效的基本预测因子[3]。目前门诊中RSA女性患者日益增多，治疗上往往仅限于免疫、抗凝、黄体支持等方面，并未对代谢性疾病予以重视。本研究旨在探讨RSA与代谢性指标是否具有相关性，从而更好地指导临床。

资料与方法

一、研究对象

选取2021年8月1日至 2022年6月25日于太原市妇幼保健院生殖内分泌科门诊就诊的RSA女性患者60例，同期门诊招募月经规律、无流产史的正常妇女60例为对照组。

正常对照组纳入标准：(1)年龄20～40岁；(2)月经规律；(3)无流产史；(4)无高血压、糖尿病病史；(5)无自身免疫性疾病、血栓史；(6)无肝肾功能异常及其他全身性疾病的育龄期妇女。

RSA组纳入标准：(1)年龄20～40岁；(2)符合RSA诊断标准；(3)月经规律(由于某些月经疾病，如多囊卵巢综合征、早发性卵巢功能不全等，本身就容易发生糖代谢异常，故本研究中RSA组的患者均月经规律，暂可排除以上疾病)；(4)无遗传性疾病。

排除标准：(1)生殖道畸形；(2)合并感染性疾病；(3)夫妇染色体异常；(4)肝、肾功能异常；(5)凝血功能障碍；(6)有免疫性疾病。

以上所有研究对象均排除近3个月内服用叶酸、B族维生素类以及激素类药物者。

本研究经医院伦理委员会审批通过。研究对象均知情同意并签署知情同意书。

二、研究方法

1.测量标准及方法：采用Inbody720体脂仪(拜斯倍斯，韩国)，测量患者的体成分指标，包括体重、 体质量指数(BMI)、腰臀比、体脂率、内脏脂肪面积等；同时进行抽血化验及糖耐量试验和胰岛素释放试验。具体操作：当日晨8时空腹，脱鞋免冠，穿单衣由专人测定身高、体重，做体成分分析，并测量血压。所有患者均经肘静脉无菌采集静脉血，采用贝克曼AU5800生化分析仪(Beckman-Coulter，美国)及罗氏(cobase)601全自动电化学发光免疫分析仪(Roche，德国)，检测甲状腺功能、同型半胱氨酸、血脂、肝功能、肾功能，并口服75 g葡萄糖粉行胰岛素释放试验及糖耐量试验。试验前禁食8～10 h，口服溶于300 ml水内的无水葡萄糖粉75 g(20～25℃温水)，5 min内喝完。于服糖前和服糖后0 min、30 min、1 h、2 h、3 h分别静脉抽血，检测血糖及胰岛素水平。

2.评价标准：(1)肥胖：根据WHO亚太地区标准[4]，BMI≥25 kg/m2即为肥胖。(2)内脏脂肪面积和腰臀比：根据Inbody720体脂仪机器标准，内脏脂肪面积≥80 cm2为内脏肥胖，腰臀比≥0.8定为腹型肥胖。(3)IR和糖耐量异常：以下有一项出现即为IR或糖耐量异常[5]：空腹胰岛素升高(正常值参考范围2.6～24.9 mU/L)；胰岛素峰值超过空腹胰岛素数值的10倍以上；胰岛素高峰出现在60 min以后；3 h胰岛素水平高于高峰值的30%(正常应只比空腹值略高)；空腹血糖受损，为6.1～7.0 mmol/L(正常值参考范围3.9～6.1 mmol/L)；糖耐量受损，服糖后2 h血糖7.8～11.1 mmol/L。(4)高同型半胱氨酸定义：成人高Hcy定义为≥10 μmol/L[6]。

三、统计学分析

结 果

一、RSA患者中各代谢指标占比

60例RSA患者中，糖代谢异常54例，占90%(本研究中的糖代谢异常是IR、糖耐量异常、糖尿病的总称，其中IR患者33例占55%、糖耐量异常21例占35%、糖尿病0例)；体脂率升高46例，占77%；高Hcy患者39例，占65%；内脏脂肪面积增多患者33例，占55%；高脂血症16例，占27%；肥胖患者14例，占23%；高血压患者0例。

二、RSA患者与对照组患者中各项代谢性指标的分布

两组患者年龄均为20～40岁，其中，RSA组患者的平均年龄为(31.10±3.27)岁，对照组的平均年龄为(32.65+5.16)岁，组间比较无统计学差异(P>0.05)。与对照组比较，RSA组各项代谢性指标中糖代谢异常发生率高[90.0%(54/60) vs. 50.0%(30/60)，P<0.001]；在BMI、腰臀比、体脂率、内脏脂肪面积以及Hcy、血脂、尿酸指标方面，组间比较均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 各项代谢性指标在两组中的分布[n(%)]

三、RSA患者中糖代谢正常组和糖代谢异常组相比

在 RSA患者中，糖代谢正常组和糖代谢异常组相比，内脏脂肪面积增多与糖代谢异常的发生有关联，差异有统计学意义(P<0.05)；而在BMI、Hcy、腰臀比、体脂率、血脂这些代谢指标方面，差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 RSA患者中糖代谢正常组和糖代谢异常组各项指标比较[n(%)]

讨 论

RSA是妇产科的常见病，发病率为 1%～5%[7]。王蕴慧等[8]研究显示，RSA患者早期妊娠时IR程度较无流产史的病人增加。胡倩等[9]发现，RSA患者血糖水平、IR程度较普通人群增加，即使BMI正常的RSA患者IR风险也增大。Tian等[10]在一项对 107 例接受辅助生殖治疗的患者进行的队列研究认为，IR可能是独立于多囊卵巢综合征(PCOS)及肥胖之外的引起自然流产的独立危险因素。Ispasoiu等[11]在评估特发性RSA患者的IR时，发现其IR患病率高于无自然流产史的妇女。

王百苗等[3]研究显示，在198例RSA患者中，125例存在糖代谢异常(占63.1%)。而本研究中，60例RSA患者中糖代谢异常占90%，发生率非常高，考虑其增高的原因可能和山西人以面食为主、油脂摄入多、食盐摄入多等饮食习惯有关。统计分析发现，RSA组糖代谢异常的发生率显著高于正常对照组，表明RSA患者是糖代谢异常的高发人群。胡倩等[9]发现，超重或肥胖的RSA患者更易发生糖代谢异常。但是本研究显示，在RSA患者中糖代谢正常组和糖代谢异常组相比，BMI并无统计学意义，表明无论肥胖与否，RSA患者均容易发生糖代谢异常。虽然RSA患者与正常对照组相比，在BMI、Hcy、尿酸、血脂、腰臀比、内脏脂肪面积、体脂率等代谢指标方面，均无统计学差异，但并不能因此认为RSA与这些代谢指标无关。由于本研究人数较少，可能导致结果有偏差，还有待于进一步扩大样本量，得出更有说服力的结论。

RSA患者糖代谢异常发生率高，其机制目前并不十分明确，以往相关研究多集中关注于糖代谢异常如何导致RSA，几乎均未谈及RSA患者中糖代谢异常升高的机制。所谓IR即胰岛素敏感性下降，是指机体需要超过正常的胰岛素水平，才能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应。如果胰岛素受体数目及功能发生异常，以及受体后信号传导途径中任一环节发生异常，都将影响胰岛素的作用，从而导致IR及糖代谢异常。推测RSA患者可能是由于某些原因导致机体的细胞或组织对胰岛素的敏感度降低所致，也可能在胰岛素和受体结合的过程中出现受体病变，从而产生IR；还可能与炎症因子有关。有研究发现，持续的、中度升高的细胞因子、趋化因子和循环c反应蛋白浓度，可通过慢性或急性炎症在RSA的发病机制中发挥作用[12]。而另一些研究显示，炎症是产生IR的一部分机制，也参与了IR相关疾病的发生[13-15]。在不同种族人群中进行的前瞻性队列研究证实，前炎性细胞因子、急性期蛋白和一些间接的炎症标志物可预测2型糖尿病，炎症在2型糖尿病的发展演变过程中起病因学的作用。根据以上结论，推测可能是因为RSA患者患有长期慢性炎症，从而导致糖代谢异常发生率升高。另外王百苗等[3]发现，在RSA患者中普遍存在维生素D的缺乏和不足，而McCormack等[16]研究结果显示维生素 D水平不足与IR显著相关。推测RSA患者可能是由于维生素D的缺乏，导致糖代谢异常的发生率升高。总之RSA患者糖代谢异常发生率明显升高的机制仍有待发掘和大量研究去证实。

内脏脂肪是指围绕身体内部器官，如肝脏、胰腺和肠道的这类脂肪，与IR和其他代谢性疾病密切相关。本研究采用的Inbody720体脂仪进行体成分测定，是基于生物电阻抗法对人体的组成成分，如水分、蛋白质、脂肪等进行定量分析，提供身体状态的基本信息，目前能够提供比较科学、准确的人体成分指标，其中内脏脂肪面积数值能较好的反映出内脏脂肪含量。贾伟平[17]研究发现，中国人在内脏脂肪面积达60 cm2时，20%的人患糖尿病，30%的人患高血压，50%的人出现血脂异常。内脏脂肪面积达到80 cm2时，代谢性疾病患病率已达20%，提示体脂分布异常与代谢疾病发生有密切关系。本研究发现，RSA糖代谢异常的患者中，内脏脂肪面积明显增多，差异有统计学意义(P<0.05)，这表明RSA患者的糖代谢异常与内脏脂肪面积增多相关。其发生机制可能是由于糖代谢异常的患者，脂肪分布改变，容易囤积在腹部，形成腹型肥胖，导致内脏脂肪增多；而内脏脂肪增多又会加重糖代谢异常的发生，二者形成恶性循环。

早在1995年，Stern就提出了共同土壤(Common Soil)学说，即IR是糖尿病、高血压及冠心病“生长”的共同土壤。糖代谢异常，不仅会影响妊娠，导致流产、死胎、围产期胎儿死亡和先天性畸形的发生，还会对患者远期健康有很大影响，如心血管疾病、脑血管疾病、子宫内膜病变的发生率明显升高。所以对于RSA患者，一定要关注糖代谢的问题，同时给予积极治疗，才能很好的控制流产的再发生及改善患者远期代谢相关并发症。苏椿淋等[18]研究显示，只有基于体成分分析的生活方式干预才能达到精准的医学干预。所以对于糖代谢异常的RSA患者，要进行科学的生活方式干预，包括控制体重、健康饮食和规律运动，必要时可以联合营养师和运动教练对患者每日饮食和运动做出及时点评指导。最终目标：减少脂肪，尤其要减少内脏脂肪，增加骨骼肌，从而改善机体胰岛素敏感性，同时可根据患者情况选择是否给予胰岛素增敏剂(如二甲双胍)治疗。

在临床中，大家对RSA女性患者糖代谢异常很少关注，或者认为肥胖患者才需要做胰岛素释放试验、糖耐量试验。本研究表明RSA患者是糖代谢异常的高发人群，建议对于所有RSA患者，无论肥胖与否，均需要做糖耐量试验和胰岛素释放试验，同时还需要进行生活方式干预，以减少内脏脂肪为主，以便为患者提供更为科学的治疗方案，减少并发症的发生。