血清同型半胱氨酸水平与心力衰竭相关指标相关性的Meta分析

刘乘光，徐巧茜，陈楚寒，宁桂兰

随着社会经济发展及人口老龄化、城镇化进程加速，我国心血管疾病患病率不断上升[1]，报道显示，目前我国心力衰竭（heart failure，HF）患者已达890万，且HF患病率和发病率仍呈持续上升趋势[2]。当前慢性HF的早期诊断及预防仍是一个备受关注的问题，且越来越多的学者关注到同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在HF发生、发展中所起的作用[3]。Hcy是一种机体必需氨基酸，机体几乎每个细胞的代谢过程均包含Hcy的代谢，若机体生理状态发生异常，Hcy代谢就会发生障碍，而机体大量蓄积Hcy可使血管产生变异性，导致心肌细胞损伤，引起血管内皮损伤和心室重构，进而导致HF、心肌梗死等不良心血管事件发生风险增加[4]。既往关于Hcy与HF相关指标相关性的Meta分析发表时间较早，且结论不够全面，故本研究采用Meta分析方法评价血清Hcy水平与HF相关指标的相关性，以期为血清Hcy水平与HF相关性的进一步研究和临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：病例-对照研究、横断面研究、队列研究；（2）研究对象：HF患者，无年龄、性别、病程、国籍、种族的限制；（3）语种为中文或英文；（4）结局指标：血清Hcy水平与HF相关指标〔N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、E/A比值、室间隔基底段厚度（interventricular septum thickness，IVS）、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级〕的相关系数（r值或rs值）。

1.1.2 文献排除标准 （1）重复发表的研究；（2）动物实验、会议摘要、病例报告、指南、信件、综述、Meta分析；（3）硕、博士论文；（4）与主题无关文献；（5）数据不完整、无法提取有效数据的文献；（6）无主要结局指标的文献；（7）数据存在错误的文献；（8）数据重合文献；（9）不能获得全文的文献；（10）无明确纳入标准的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库公开发表的血清H c y水平与H F相关指标相关性的研究，检索时限为建库至2022年3月。中文检索词为：“心脏失代偿”“心功能衰竭”“心衰”“心力衰竭”“心功能不全”“半胱氨酸” “皮尔逊”“斯皮尔曼”，英文检索词为：“heart failure”“cardiac failure”“cardiac insufficiency”“HF”“heart decompensation”“myocardial failure”“hyperhomocysteinemia”“homocysteine” “Hcy”“Pearson”“Spearman”。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。提取的资料包括第一作者、发表时间、样本量、患者年龄、地区、结局指标｛HF患者血清Hcy水平与HF相关指标（NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分级）的相关系数（r值或rs值），本研究将rs值根据公式转换为合并r值｝。

1.4 文献质量评价 由2名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）[5]独立评价纳入文献的质量，NOS评分满分为9分，评分≤3分为低质量文献，4～5分为中等质量文献，≥6分为高质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。r值需先进行Fisher'sZ转换[6]，之后将转换出的Fisher'sZ值[6]和标准误（Standard Error，SE）[7]输入RevMan 5.4软件，得出合并Fisher'sZ值，最后算出合并r值[7]，通过合并r值绝对值判断两者间的相关强度：0≤r＜0.2表示极弱相关或无相关，0.2≤r＜0.4为弱相关，0.4≤r＜0.6为中等程度相关，0.6≤r＜0.8为强相关，r≥0.8为极强相关。采用Q检验和I2检验进行异质性检验，当P＞0.1且I2＜50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1或I2≥50%时，采用随机效应模型进行Meta分析，并进行敏感性分析，对报道HF患者血清Hcy水平与HF相关指标相关性的数量≥15篇的文献进行亚组分析。应用漏斗图评估报道HF患者血清Hcy水平与HF相关指标相关性的数量≥10篇文献的发表偏倚，若个别研究偏离漏斗图的可信区间，则进一步采用Egger's检验评估发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初检共获得文献655篇，排除重复发表文献184篇，经阅读文题和摘要排除文献368篇，通过阅读全文排除文献35篇，最终纳入文献68篇[8-75]，其中中文文献66篇[10-75]、英文文献2篇[8-9]，总样本量为7 058例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征及文献质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献的基本特征及文献质量评价结果Table 1 Basic characteristics of the included literature and the results of literature quality evaluation

（续表1）

2.2 Meta分析结果 Meta分析结果显示，HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分级呈正相关，与LVEF呈负相关（P＜0.05），见图2、表2。

图2 HF患者血清Hcy水平与HF相关指标相关性的合并Fisher's Z值Figure 2 Merge Fisher's Z value of correlation between serum Hcy level and HF related indexes in HF patients

表2 HF患者血清Hcy水平与HF相关指标相关性的Meta分析结果Table 2 Meta analysis results of correlation between serum Hcy level and HF related indexes in HF patients

2.3 敏感性分析与亚组分析结果

2.3.1 报道HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP相关性文献报道HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP相关性的26篇文献[8-10，13，19-20，22，27，32，38，40，42，44，50，52，55-56，60-61，63-64，66-67，70，73-74]中，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。根据患者年龄进行亚组分析，结果显示，＜60岁、≥60岁HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP均呈正相关（P＜0.05）。根据患者来源（地区）进行亚组分析，结果显示，我国南方、我国北方、国外HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP均呈正相关（P＜0.05），见表3。

表3 HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP相关性的亚组分析Table 3 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and NT-proBNP in HF patients

2.3.2 报道HF患者血清Hcy水平与BNP相关性文献 报道HF患者血清Hcy水平与BNP相关性的17篇文献[11-12，17-18，25-26，29-31，34，36-37，51，53，62，68，75]中，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。根据患者年龄进行亚组分析，结果显示，＜60岁、≥60岁HF患者血清Hcy水平与BNP均呈正相关（P＜0.05）。根据患者来源（地区）进行亚组分析，结果显示，我国南方、我国北方HF患者血清Hcy水平与BNP均呈正相关（P＜0.05），见表4。

表4 HF患者血清Hcy水平与BNP相关性的亚组分析Table 4 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and BNP in HF patients

2.3.3 报道HF患者血清Hcy水平与LVEF相关性文献 报道HF患者血清Hcy水平与LVEF相关性的39篇文献[12-19，21，23，25，28-29，31-33，35，38-39，41-43，47，49-50，52，57，59，61-63，65-67，69，72-75]中，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。根据患者年龄进行亚组分析，结果显示，＜60岁、≥60岁HF患者血清Hcy水平与LVEF均呈负相关（P＜0.05）。根据患者来源（地区）进行亚组分析，结果显示，我国南方、我国北方HF患者血清Hcy水平与LVEF均呈负相关（P＜0.05），见表5。

表5 HF患者血清Hcy水平与LVEF相关性的亚组分析Table 5 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and LVEF in HF patients

2.3.4 报道HF患者血清Hcy水平与LVEDD相关性文献

报道HF患者血清Hcy水平与LVEDD相关性的21篇文献[12，15，17-19，21，23，31，39，41，45，47，50，57，59，62-63，69，72-74]中，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。根据患者年龄进行亚组分析，结果显示，＜60岁、≥60岁HF患者血清Hcy水平与LVEDD均呈正相关（P＜0.05）。根据患者来源（地区）进行亚组分析，结果显示，我国南方、我国北方HF患者血清Hcy水平与LVEDD均呈正相关（P＜0.05），见表6。

表6 HF患者血清Hcy水平与LVEDD相关性的亚组分析Table 6 Subgroup analysis of the correlation between serum Hcy level and LVEDD in HF patients

2.3.5 报道HF患者血清Hcy水平与LVMI相关性文献 报道HF患者血清Hcy水平与LVEDV相关性的2篇文献[49，72]中，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。

2.3.6 报道HF患者血清Hcy水平与LVPWT相关性文献 报道HF患者血清Hcy水平与LVPWT相关性的4篇文献[19，21，33，45]中，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。

2.3.7 报道HF患者血清Hcy水平与NYHA分级相关性文献 报道HF患者血清Hcy水平与NYHA分级相关性的11篇文献[9，24，40，41，43，46，48，54，58，71，74]中，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明结果基本可靠。

2.4 发表偏倚分析结果 报道HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD、NYHA分级相关性文献的漏斗图散点分布基本对称，Egger's检验的P值分别为0.992、0.773、0.296、0.167、0.672，提示不存在发表偏倚，见图3～7 。

图3 报道HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP相关性文献的漏斗图Figure 3 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and NT-proBNP in HF patients

图4 报道HF患者血清Hcy水平与BNP相关性文献的漏斗图Figure 4 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and BNP in HF patients

图5 报道HF患者血清Hcy水平与LVEF相关性文献的漏斗图Figure 5 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and LVEF in HF patients

图6 报道HF患者血清Hcy水平与LVEDD相关性文献的漏斗图Figure 6 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and LVEDD in HF patients

图7 报道HF患者血清Hcy水平与NYHA分级相关性文献的漏斗图Figure 7 Funnel diagram of literature reporting the correlation between serum Hcy level and NYHA grading in HF patients

3 讨论

HF是各类心脏疾病的终末阶段，患者预后差，1年内死亡率高达22.1%[76]，5年内生存率不足56.0%，其中男性HF患者的5年生存率为55.8%，女性HF患者的5年生存率为49.5%[77]。HF患者在发病过程中反复住院，且当病情进展到晚期阶段时，尽管接受了最大限度的治疗，患者仍持续存在不适症状，其预后极差[78]。临床上HF的症状和体征无明显特异性，目前主要使用超声心动图检查来确诊，但其对于患者病情严重程度的评估有一定的局限性，而在原有超声心动图检查基础上结合多种血清生物标志物如Hcy、NT-proBNP、BNP等可提高HF的临床诊断及病情严重程度判断的准确性。目前，已有学者尝试将Hcy联合超声心动图指标或HF相关血清生物标志物用于HF的诊断，其中JIN等[79]首次对Hcy升高与HF之间的相关性进行了Meta分析，其共纳入12个研究，结果显示，血清Hcy水平和HF患者病情严重程度存在密切关联，且HF患者血清Hcy水平与NYHA分级呈正相关，但未提及血清Hcy水平与HF患者其他临床指标的相关性。本研究采用Meta分析方法评价血清Hcy水平与HF相关指标的相关性。

本研究结果显示，HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分级呈正相关，与LVEF呈负相关，由此认为，血清Hcy水平可在一定程度上反映HF患者的心脏功能，这与ELAMROUSY等[80]的研究结果一致。《中国心衰中心工作报告（2021）——心力衰竭患者的诊疗现况》[81]提到，随着年龄增长，HF患病率和发病率均明显增加，35岁及以上人群HF患病率为1.38%，60～79岁为3.09%，80岁及以上达7.55%；60～79岁人群HF发病率达720/100 000人年，80岁及以上则达1 655/100 000人年。据此，本研究对报道HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD相关性的文献，根据患者年龄进行亚组分析，结果显示，＜60岁、≥60岁HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEDD均呈正相关，与LVEF均呈负相关。本研究还对报道HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD相关性的文献，根据患者来源（地区）进行亚组分析，结果显示，我国南方、我国北方、国外HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP均呈正相关；我国南方、我国北方HF患者血清Hcy水平与BNP、LVEDD均呈正相关，与LVEF均呈负相关。提示血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD之间的关系不受年龄、地区影响。

此外，本研究敏感性分析结果显示，逐一剔除文献后Meta分析结果基本一致，表明本研究结果基本可靠。发表偏倚分析结果显示，报道HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD、NYHA分级相关性文献的漏斗图散点分布基本对称，提示不存在发表偏倚。

本研究尚存在一定局限性：首先，受纳入研究设计所限，多种偏倚无法避免；其次，本研究中某些HF相关指标及亚组分析所含文献数量过少，有待更多高质量研究进一步证实本研究结果；最后，在所有纳入的研究中，血清Hcy的检测方法不同，因此，本研究不能完全排除检测差异带来的偏差。希望后继学者针对血清Hcy在HF诊断及预防中的作用进行更深入的研究。

综上所述，HF患者血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVPWT、E/A比值、IVS、NYHA分级呈正相关，与LVEF呈负相关；且血清Hcy水平与NT-proBNP、BNP、LVEF、LVEDD之间的关系不受年龄、地区影响。

作者贡献：刘乘光进行文章的构思与设计，撰写及修订论文；刘乘光、宁桂兰进行研究的实施与可行性分析；刘乘光、徐巧茜、陈楚寒进行资料收集及整理；刘乘光、徐巧茜进行统计学处理；刘乘光、宁桂兰负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。