达雷妥尤单抗在新诊断多发性骨髓瘤治疗中的Meta分析

郭怀鹏，康 蕾，魏 同，娄 典，周柰岑，范 丹，刘苍春

空军军医大学第二附属医院血液内科，陕西西安 710083

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，以浆细胞异常增生伴单克隆免疫球蛋白和/或轻链过度生成为特点，可引起骨骼疼痛、骨骼破坏、贫血、肾功能不全、高钙血症及免疫功能异常等。虽然MM是一种无法治愈的进行性疾病，但其治疗效果在近半个多世纪医务工作者的努力下取得了巨大进步。自2000年以来，新药不断出现，给MM的治疗带来了快速发展，免疫调节药物来那度胺和蛋白酶体抑制剂硼替佐米的出现，使MM患者中位总生存期达6～7年[1]。自2010年后，美国食品药品监督管理局批准了多种新药用于MM的治疗，包括第2代蛋白酶体抑制剂(伊沙佐米、卡非佐米)、第3代免疫调节剂泊马度胺、CD319单抗(埃罗妥珠单抗)及CD38单抗(达雷妥尤单抗)等。达雷妥尤单抗是人源化抗CD38IgGκ单克隆抗体，通过多种免疫介导的作用机制杀灭肿瘤细胞[2]。2019年，全球首个CD38单克隆抗体靶向药物达雷妥尤单抗在中国获批上市，标志着MM进入了免疫治疗的时代，给复发、难治MM患者带来了新希望。近年来，也有达雷妥尤单抗用于新诊断MM(NDMM)的文献报道，本研究进行了系统回顾和荟萃分析，以评价达雷妥尤单抗在NDMM患者中的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索PubMed、Embase、OVID、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、Wanfang等电子数据库。中文检索词为“达雷妥尤单抗”和“多发性骨髓瘤”。英文检索词为“Daratumumab”OR“Darzalex”AND“Multiple Myeloma”。收集符合纳入标准的研究。检索时限为建库至2022年1月，手工检索会议资料及追溯纳入研究的参考文献。

1.2文献纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)研究对象：国内外公开发表的关于NDMM的研究；(2)文献类型：临床随机对照试验；(3)干预措施：试验组采用达雷妥尤单抗组成的治疗方案，对照组采用非达雷妥尤单抗组成的治疗方案。

1.2.2排除标准 (1)研究数据不能利用；(2)重复发表的文献；(3)非临床随机对照试验的文献、综述、回顾性分析、个案报道等。

1.3文献筛选及资料提取 由2位研究者独立筛选文献，并提取相关数据，依据文献纳入和排除标准，对符合研究的则纳入，如有异议，由第3位研究者协助解决。提取的基本数据包括第一作者、发表时间、患者数量、年龄、性别及结局等。

1.4文献质量评价 由2位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，随后交叉核对评价结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册推荐的偏倚风险评价工具。

1.5统计学处理 采用RevMan 5.3软件和Stata 15.1软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比(OR)作为分析统计量。采用95%可信区间(CI)对纳入研究进行异质性检验，采用χ2检验进行评价。通过I2判定异质性，若I2<50%，说明纳入研究间异质性较小，采用固定效应模型合并分析；若I2≥50%，说明纳入研究间异质性较大，分析异质性产生的原因，可行敏感性分析、亚组分析等探讨异质性来源，采用随机效应模型或只行描述性分析。

2 结 果

2.1文献筛选结果 初检共获得相关文献1 442篇，经逐层筛选，最终纳入4篇文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2文献特征 本Meta分析共纳入4项研究[3-6]，共2 629例NDMM患者，前2项研究是关于适合移植的NDMM患者1 186例；后2项研究是关于不适合移植的NDMM患者1 443例。偏倚风险评价风险较低。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.3达雷妥尤单抗治疗MM疗效的Meta分析

2.3.1完全缓解(CR) 4项研究报道了CR，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2项研究人群为适合移植的NDMM患者，2项研究间异质性较小(I2=47.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗组较其他疗法治疗适合移植的NDMM患者CR率提高(OR=1.59,95%CI：1.05～2.39，P=0.030)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2项研究人群为不适合移植的NDMM患者，2项研究间无统计学异质性(I2=0.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗组较其他疗法治疗不适合移植的NDMM患者CR率提高(OR=1.47,95%CI：1.12～1.93，P=0.006)。见表2。

2.3.2严格意义的完全缓解(sCR) 4项研究报道了sCR率，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2项研究人群为适合移植的NDMM患者，2项研究间无统计学异质性(I2=0.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗适合移植的NDMM患者sCR率提高(OR=1.59,95%CI：1.24～2.05，P<0.001)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2项研究人群为不适合移植的NDMM患者，2项研究间无统计学异质性(I2=0.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗不适合移植的NDMM患者sCR率提高(OR=2.96,95%CI：2.19～4.00，P<0.001)。见表2。

2.3.3总反应率(ORR) 4项研究报道了ORR，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2项研究人群为适合移植的NDMM患者，2项研究间异质性较小(I2=45.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗适合移植的NDMM患者ORR提高(OR=1.56,95%CI：1.04～2.35，P=0.030)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2项研究人群为不适合移植的NDMM患者，2项研究间无统计学异质性(I2=0.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗不适合移植的NDMM患者ORR提高(OR=2.88,95%CI：2.11～3.94，P<0.001)。见表2。

2.3.412个月无进展生存期(PFS) 4项研究报道了12个月PFS，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2项研究人群为适合移植的NDMM患者，2项研究间无统计学异质性(I2=0.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗适合移植的NDMM患者12个月PFS延长(OR=2.00,95%CI：1.22～3.29，P=0.006)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2项研究人群为不适合移植的NDMM患者，2项研究间无统计学异质性(I2=0.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗不适合移植的NDMM患者12个月PFS延长(OR=1.82,95%CI：1.38～2.38，P<0.001)。见表2。

2.3.524个月PFS 4项研究报道了24个月PFS，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2项研究人群为适合移植的NDMM患者，2项研究间无统计学异质性(I2=0.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗适合移植的NDMM患者24个月PFS延长(OR=2.46,95%CI：1.78～3.39，P<0.001)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2项研究人群为不适合移植的NDMM患者，2项研究间异质性较小(I2=47.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗不适合移植的NDMM患者24个月PFS延长(OR=2.39,95%CI：1.92～2.98，P<0.001)。见表2。

2.3.630个月 PFS 3项研究报道了30个月PFS，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2项研究人群为适合移植的NDMM患者，2项研究间异质性较小(I2=33.0%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗适合移植的NDMM患者30个月PFS延长(OR=2.98,95%CI：2.24～3.96，P<0.001)；FACON等[5]1项研究人群为不适合移植的NDMM患者，固定效应模型显示达雷妥尤单抗较其他疗法治疗不适合移植的NDMM患者30个月PFS延长(OR=2.00,95%CI：1.48～2.71，P<0.001)。见表2。

表2 达雷妥尤单抗较其他疗法治疗NDMM患者Meta分析结果

2.3.7输注反应 4项研究报道了输注反应发生率，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2项研究人群为适合移植的NDMM患者，2项研究间异质性较小(I2=41.1%)，固定效应模型显示达雷妥尤单抗治疗适合移植的NDMM患者输注反应发生率为36.0%；FACON等[5]、MATEOS等[6]2项研究人群为不适合移植的NDMM患者，2项研究间异质性较大(I2=92.8%)，随机效应模型显示达雷妥尤单抗治疗不适合移植的NDMM患者输注反应发生率为34.0%。

3 讨 论

MM是浆细胞恶性增殖性疾病，而浆细胞来源于B细胞分化的终末阶段。CD38作为一类单链、Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常淋巴细胞、髓细胞及一些非造血组织中表达水平相对较低，但在骨髓瘤细胞中明显且持续表达[7-8]；CD38具有多种功能，如受体介导的黏附、细胞信号转导,以及水解酶、环化酶的活性调节,其在骨髓瘤细胞膜呈高表达，是骨髓瘤治疗的靶点。达雷妥尤单抗是一种能与CD38结合的IgGκ人源化单克隆抗体，通过多种途径消除MM细胞[2]。

有研究数据显示,达雷妥尤单抗应答反应与骨髓瘤细胞表面的CD38抗原表达水平相关，但不完全呈正比[9]。一些CD38水平相对较低的患者显示出对达雷妥尤单抗治疗有效，而一些CD38水平相对较高的患者反而对达雷妥尤单抗治疗无效。无论对达雷妥尤单抗是否有反应，患者在使用达雷妥尤单抗后，均发现骨髓瘤细胞CD38表达水平呈不同程度降低，在终止给药6个月内，骨髓瘤细胞上CD38表达水平逐渐恢复[9]。体外研究显示，全反式维甲酸可增加骨髓瘤细胞CD38的表达水平，增强达雷妥尤单抗对骨髓瘤细胞的溶解作用[10]。

本Meta分析研究了达雷妥尤单抗在NDMM患者治疗中的应用，纳入4项研究共2 629例NDMM患者，2项研究是关于不适合移植的NDMM患者1 443例，2项研究是关于适合移植的NDMM患者1 186例。本Meta分析结果显示，达雷妥尤单抗较其他疗法治疗NDMM，不适合移植的NDMM患者和适合移植的NDMM患者CR率、sCR率、ORR、12个月PFS、24个月PFS、30个月PFS均明显改善。MOREAU等[4]研究中，多参数流式细胞术及辅以2代测序(NGS)检测微小残留病灶(MRD)，敏感度为10-5，在自体造血干细胞移植后100 d行MRD检测，达到≥CR率的为MRD阴性，D-RVd+ASCT组与RVd+ASCT组分别为34%、20%(P<0.001)，不考虑疗效的MRD阴性，D-RVd+ASCT组与RVd+ASCT组分别为64%、44%(P<0.001)。由此可见，对于适合移植的NDMM患者，达雷妥尤单抗不仅能提高疗效，还能提高深度缓解率。在安全性方面，4项研究均报道了输注反应发生率，达雷妥尤单抗治疗不适合移植的NDMM患者输注反应发生率为34.0%，达雷妥尤单抗治疗适合移植的NDMM患者输注反应发生率为36.0%。

达雷妥尤单抗是一种外源性蛋白，易引起输注反应，多发生在首次输注时，后续输注时发生率较低，常见的输注反应包括鼻充血、咳嗽、寒战、过敏性鼻炎、咽喉刺激及各种皮疹等。3级及3级以上输注反应发生率较低，主要包括支气管痉挛、呼吸困难、缺氧和高血压。本Meta分析中VOORHEES等[3]报道3级及3级以上输注反应发生率为6.1%，MOREAU等[4]报道为4.0%，FACON等[5]报道为2.7%，MATEOS等[6]报道为4.9%。输注前30～60 min可给予糖皮质激素、非甾体类抗菌药物、抗组胺药物等治疗可有效降低输注反应发生率，若输注中发生输注反应，应给予糖皮质激素、降低输液速度、暂缓输液及对症处理，一般不会停药。

达雷妥尤单抗是人源化IgGκ免疫球蛋白，可通过血清蛋白电泳和血清免疫固定电泳(IFE)检测到，并且可能误认为骨髓瘤相关的M蛋白，从而干扰疗效评估。值得注意的是，达雷妥尤单抗的存在不会干扰非IgGκ骨髓瘤(即IgGλ、IgA、IgD、IgM、IgE、轻链型及不分泌型)患者M蛋白检测。已开发并实施了达雷妥尤单抗特异性IFE试验的，使用IFE以区分达雷妥尤单抗与骨髓瘤M蛋白。此外，可选择流式细胞术或NGS检测MRD。红细胞表面也有CD38的表达，使用达雷妥尤单抗后可与红细胞表面CD38结合，从而影响配血，可持续到输注达雷妥尤单抗后2～6个月[11]，可使用二硫苏糖醇试剂处理红细胞表面抗体以去除干扰[12]。

程序性死亡受体1(PD-1)为CD28超家族成员，主要在B细胞、T细胞及树突状细胞表面表达，与肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合可抑制肿瘤免疫。PD-1/PD-L1信号在MM患者中表达异常[13]。STOCKER等[14]研究发现，非达雷妥尤单抗抗原呈递细胞(APC)上的PD-L1表达增加，而加入达雷妥尤单抗后阻止APC上的PD-L1表达增加。

对于不适合移植的NDMM患者和适合移植的NDMM患者，达雷妥尤单抗与其他疗法比较，疗效确切。对于适合移植的NDMM患者，达雷妥尤单抗治疗可提高深度缓解率，虽然输注反应发生率较高，但可控。