吡咯替尼联合化疗对乳腺癌术后患者的疗效及血清NSE水平的影响

高 海

受各种因素的影响，乳腺癌的发病率和死亡率显著上升，发病高峰年龄在50岁左右，严重危害妇女的身心健康。乳腺癌患者经手术切除后具有良好的预后，但5年生存率一直较低，为此在术后需要配合药物治疗[1]。紫杉类和蒽环类药物是治疗乳腺癌术后患者的常用化疗药物，能抑制肿瘤细胞的增殖，还可减少肿瘤的血管数量，从而改善患者预后。但常规化疗药物的作用靶点较为单一，在部分中晚期乳腺癌患者中的应用存在一定的局限性[2-3]。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growthfactor receptor 2,HER2）阳性乳腺癌是乳腺癌的常见亚型，其预后相对更差，对治疗的要求更高[4]。吡咯替尼是一种靶向药物，主要作用于HER-2靶点，可延长患者的生存时间，具有生物利用度高、肿瘤抑制作用强、安全性高等特点[5-6]。神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase, NSE）是烯醇化酶的同工酶，正常人NSE主要位于神经元和神经内分泌细胞中，但在机体发生病变时可进入血液循环和脑脊液中，检测血清NSE水平，可为相关疾病诊断提供依据[7-8]。本研究就吡咯替尼联合化疗对乳腺癌术后患者的疗效及血清NSE水平的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年8月至2021年12月于龙口市人民医院完成手术治疗的89例乳腺癌患者作为研究对象，根据随机电脑分配原则分为对照组（44例）与吡咯替尼组（45例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(±s)

表1 两组患者一般资料比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa

组别 例数 手术时间(min) 年龄(岁) 体重指数(kg/m2)收缩压(mmHg)心率(次/分)舒张压(mmHg) 术中出血量(ml)对照组 44 134.98±10.52 48.58±2.65 22.59±2.47 124.21±16.11 90.32±6.2677.15±4.89 113.98±6.16吡咯替尼组 45 134.22±11.18 48.21±3.48 22.82±3.18 123.26±15.26 90.06±5.1477.32±5.44 113.18±8.14 t值 0.330 0.563 0.380 0.286 0.214 0.155 0.522 P值 0.742 0.575 0.705 0.776 0.831 0.877 0.603

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄30～70岁；符合乳腺癌病理学诊断标准[9]；具有手术指征，且顺利完成手术；无严重的自身免疫系统疾病；签署了知情同意书；HER-2表达阳性。排除标准：其他恶性肿瘤；精神障碍、配合度不佳；遗传代谢性疾病；重要脏器感染；其他基因疾病。

1.3 治疗方法

对照组给予紫杉类和蒽环类药物化疗，表柔比星（扬子江药业集团有限公司，国药准字号H20044616），100 mg/m2，静脉注射，第1天；紫杉醇（哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20059962），75 mg/m2，静脉滴注，第21天；21 d为1个周期，治疗4个周期。

吡咯替尼组在对照组治疗基础上采用吡咯替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20180012）治疗，160 mg/次，1次/d，口服，治疗4个周期。

1.4 观察指标

1）疗效判定标准：在治疗后根据可测量病灶的变化判定总体疗效，分为完全缓解、部分缓解、病情稳定、病情进展。完全缓解：肿瘤消失，且能够持续4周以上；部分缓解：肿瘤缩小50%以上，且能够持续4周以上；病情稳定：肿瘤缩小＜50%或增大＜25%；病情进展：肿瘤增大＞25%或出现新病灶。客观缓解率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。2）观察患者治疗期间不良反应情况，包括消化道反应、血液系统反应、脱发、手足综合征等，分为1～4级。3）所有患者在治疗前后采集空腹静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验法检测血清NSE水平，由上海西唐生物科技有限公司提供试剂盒，按照说明书规范操作。4）随访至2023年1月，记录吡咯替尼组与对照组患者的总生存期与无进展生存时间。总生存时间的时间范围是从化疗开始之日，到末次随访或死亡之日；无进展生存时间的时间范围是从治疗开始之日到第一次发生病情进展之日或任何原因死亡的时间间隔。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 客观缓解率

吡咯替尼组客观缓解率高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者客观缓解率比较

2.2 不良反应

吡咯替尼组与对照组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗期间不良反应情况比较

2.3 血清NSE水平变化

治疗后，两组血清NSE水平低于治疗前，且吡咯替尼组血清NSE水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清NSE水平变化比较(ng/ml,±s)

表4 两组患者治疗前后血清NSE水平变化比较(ng/ml,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值对照组 44 9.65±0.284.44±0.39 21.747＜0.001吡咯替尼组 45 9.62±0.322.43±0.27 51.105＜0.001 t值 0.470 28.323 P值 0.639 ＜0.001

2.4 无进展生存时间与总生存时间

所有患者随访至2023年1月，平均随访时间为（24.49±2.14）个月，吡咯替尼组无进展生存时间、总生存时间长于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者无进展生存时间与总生存时间比较(个月,±s)

表5 两组患者无进展生存时间与总生存时间比较(个月,±s)

组别 例数 无进展生存时间 总生存时间对照组 44 12.77±0.98 16.25±0.98吡咯替尼组 45 16.98±1.55 20.44±1.24 t值 15.276 17.660 P值 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

乳腺癌是由于乳腺上皮细胞在致癌因子的作用下出现增殖失控的现象，是女性常见的恶性肿瘤之一。根据2020年的全球癌症报告显示，截至2020年底乳腺癌患病率已超过肺癌，成为全球第一大癌症[10]。乳腺癌早期症状不典型，导致约10.0%的患者确诊时已有转移，其5年生存期为20.0%左右[11]。根据乳腺癌临床分期、病理类型的不同，可以选择内分泌治疗、靶向治疗、手术、化疗、放疗等方式。手术为乳腺癌的主要治疗方法，能显著降低患者的致残率与死亡率，但在术后配合积极的辅助治疗能有效改善患者的预后[12]。化疗是治疗乳腺癌术后患者的重要手段，蒽环类药物（如多柔比星、表柔比星、吡柔比星等）是乳腺癌新辅助化疗方案的重要方法，药物通过直接嵌入DNA碱基对之间干扰转录过程，从而阻止mRNA的合成，以达到抑制细胞增殖的效果，其作用力强，抗癌作用广。蒽环类药物联合紫杉类药物在乳腺癌化疗中的应用较为广泛，紫杉类药物紫杉醇是广谱抗肿瘤植物药，可抑制微管解聚，阻断细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤细胞增殖[13]。但常规化疗药物的作用靶点较为单一，对于HER2阳性乳腺癌患者治疗效果不佳，存在一定的局限性。吡咯替尼是我国自主研发的一种小分子、不可逆的络氨酸激酶抑制剂，能与HER1、HER2和HER4的胞内激酶ATP结合位点共价结合，抑制其自身的磷酸化，以此阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖。

本研究结果显示，吡咯替尼组客观缓解率显著高于对照组；吡咯替尼组与对照组治疗期间不良反应比较差异无统计学意义。表明吡咯替尼联合化疗应用于乳腺癌术后患者中能提高客观缓解率，且不会增加不良反应发生率。从机制上分析，吡咯替尼可阻断肿瘤生长所需的营养物质输送，抑制肿瘤细胞的增殖，降低肿瘤细胞的活性，缩小肿瘤的体积，从而从整体上发挥抗肿瘤的作用[14]。并且吡咯替尼可有效改善紫杉类和蒽环类化疗药物治疗失败患者的情况，有效杀灭乳腺癌肿瘤细胞，抑制血管生成，从而改善患者的预后[15]。

NSE是一种糖酵解烯醇酶的二聚同工酶，与神经细胞的分化成熟和能量代谢有关，NSE在神经元的细胞质起主导作用，可在轴突损伤的情况下分泌[16]。当肿瘤细胞发生转移时，可释放大量NSE，从而参与肿瘤的浸润与侵袭[17]。NSE可激活巨噬细胞并减少中性粒细胞的凋亡，还可通过激活JAK-STAT信号通路调节肿瘤细胞周期，加速肿瘤新血管生成。NSE常被用于小细胞肺癌的早期检测，但现有研究指出，NSE与乳腺癌的发生发展也有一定的关联性。如殷运菊等[18]的研究发现，乳腺癌患者血清NSE水平显著高于健康人群，对于乳腺癌的筛查和临床诊断具有一定价值。本研究中，治疗后，两组血清NSE水平低于治疗前，且吡咯替尼组血清NSE水平低于对照组。表明吡咯替尼联合化疗在乳腺癌术后患者的应用能降低血清NSE水平。从机制上分析，吡咯替尼对人乳腺癌细胞具有良好的生长抑制作用，可抑制肿瘤细胞有丝分裂，促使肿瘤细胞凋亡，从而减少对NSE的释放[19]。

本研究中，吡咯替尼组无进展生存时间、总生存时间长于对照组，表明吡咯替尼联合化疗在乳腺癌术后患者的应用能延长患者的无进展生存时间与总生存时间。从机制上分析，吡咯替尼与化疗药物的联合使用可发挥协同作用，有效缓解患者的病情，抑制肿瘤的血管生成，从而延长患者的生存时间。

综上所述，吡咯替尼联合化疗在乳腺癌术后患者的应用能提高客观缓解率，不会增加不良反应发生率，还可降低血清NSE水平，延长无进展生存时间与总生存时间。