2型糖尿病患者血清尿酸水平与心血管事件相关性的性别差异

常湛 胡淑国 王瑞英 王丽慧 何金花 李娟

(1石家庄市第二医院内分泌科 河北省糖尿病基础医学研究重点实验室 石家庄市糖尿病精准治疗技术创新中心，河北 石家庄 050000；2河北医科大学第二医院内分泌科)

2型糖尿病(T2DM)发病率逐年升高，其并发的心血管疾病(CVD)极大影响了患者的生活质量和寿命。高尿酸血症(HU)在T2DM 患者中的发病率明显高于普通人群，可能是T2DM患者CVD风险增加的一个重要原因〔1〕。尿酸在人体血浆中是重要的抗氧化剂，60%的尿酸具有清除自由基的功能。但尿酸升高到一定程度，例如达到HU水平时，尿酸的抗氧化能力则被氧化应激所掩盖，从而导致CVD的发生〔2〕。已有研究证实，血尿酸(SUA)水平升高与CVD发生有密切联系〔3〕，HU患者的CVD风险是正常尿酸水平者的1.5～3.0倍〔4〕。同时基础研究也证实，HU可引起或加重动脉粥样硬化，从而导致CVD的发生、发展〔5〕。

高SUA作为CVD的危险因素，两者之间的因果关系一直存在争议。一些前瞻性研究显示〔4，6～11〕，SUA水平与全因死亡和心血管死亡均显著相关。而一项来自英国地区的大型前瞻性研究显示SUA与主要冠心病事件的风险呈正相关，然而在充分调整了混杂因素后，SUA与主要冠心病事件之间的因果独立关系不再显著〔12〕。在关于T2DM患者的研究中，一项纳入了2 726例门诊患者的队列研究显示，SUA水平升高与心血管相关死亡显著相关，在调整危险因素之后，两者之间仍独立相关〔13〕。而一项对于澳大利亚社区1 294例T2DM患者的队列研究发现，SUA不是CVD或全因死亡的独立预测因子〔14〕。关于性别之间的差异，同样存在争议。一项meta分析结果表明〔15〕，与男性相比，女性SUA升高导致心血管死亡的风险更大。然而，一项基于高血压人群的研究却发现SUA与心血管事件之间的关系没有性别差异〔16〕。因此，鉴于在T2DM患者中SUA水平与心血管事件之间的关系及性别之间的差异仍不确定。本文旨在探讨T2DM患者中SUA水平与心血管事件相关性的性别差异。

1 对象与方法

1.1对象 收集2012年1月至2018年12月在石家庄市第二医院内分泌科门诊就诊及住院的T2DM患者共3 332例，失访305例，3 027例进行了至少一次随访。3 027例患者中，男1 846例(61%)，平均年龄(53.3±13.2)岁，按SUA四分位组分组，分别为Q0组(SUA<298 μmol/L)、Q1组(SUA≥298 μmol/L且<352 μmol/L)、Q2组(SUA≥352 μmol/L且<424 μmol/L)、Q3组(SUA≥424 μmol/L)；女1 181例(39%)，平均年龄(60.1±11.6)岁，绝经期女性占 82.7%，按SUA四分位组分组，分别为Q0组(SUA<264 μmol/L)、Q1组(SUA≥264 μmol/L且<318 μmol/L)、Q2组(SUA≥318 μmol/L且<387 μmol/L)、Q3组(SUA≥387 μmol/L)。患者平均随访30.9(18.4，49.5)个月，随访期间共发生心血管事件324例(男199例，女125例)，其中心血管相关死亡10例，非致死性心肌梗死54例，非致死性脑卒中125例，需要住院治疗的135例。T2DM的确诊依据1999年世界卫生组织(WHO)关于 T2DM 的诊断标准〔17〕。

1.2方法 收集患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、冠心病病史、高血压史、糖尿病病程、身高、体重、血压，计算体重指数(BMI)、平均动脉压。收集就诊当日或入院次日清晨采血的实验室资料，包括空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血肌酐、SUA、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)。FCP测定采用电化学发光法；HbA1c采用高压液相法测定；血糖、血脂、SUA、肝肾功能测定采用奥林巴斯AU640全自动生化分析仪。估算的肾小球滤过率(eGFR)采用中国改良简化的MDRD 公式计算：eGFR = 175×(血肌酐)-1.234×(年龄)-0.179×(0.79女性)〔18〕。改良的胰岛素抵抗指数〔HOMA-IR(CP)〕=1.5+FPG×FCP/2 800〔19〕。

冠心病病史定义：既往有心肌梗死病史、冠状动脉重建术史或行冠状动脉造影明确冠状动脉狭窄大于50%，符合任意一项为阳性。吸烟史定义：正在吸烟或既往吸烟而目前已戒烟。绝经期定义为在过去12个月或卵巢切除术后完全没有月经周期。

通过电话随访及查阅2020年1月30日之前患者的门诊就诊记录、住院记录和死亡记录(心血管事件均由石家庄市第二医院或省内三级医院心血管专科医生确诊)来进行回顾性分析。本研究的主要终点是发生心血管事件，对于未发生心血管事件的患者以最后一次就诊记录为随访终点。心血管事件定义为：心血管相关死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中和需要住院治疗的疾病(包括心力衰竭、不稳定性心绞痛、心律失常)。

2 结 果

2.1男女不同SUA水平患者一般资料比较 女性：随着SUA水平的升高，BMI及HOMA-IR(CP)升高，eGFR降低，除Q1、Q2组HOMA-IR(CP)差异无统计学意义外，各组两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。Q3组高血压史和心血管事件发生率显著高于其他3组(P<0.05)。Q0组冠心病病史率显著低于其他3组(P<0.05)。Q3组LDL-C水平显著低于Q1、Q2组(P<0.05)。男性：Q3组年龄及eGFR显著低于其他3组(P<0.05)，BMI及HOMA-IR(CP)显著高于其他3组(P<0.05)。Q0组BMI显著低于Q1、Q2组(P<0.05)，LDL-C水平及平均动脉压显著低于Q3组(P<0.05)，高血压史显著低于其他3组(P<0.05)，eGFR及HbA1c显著高于其他3组(P<0.05)。Q3组高血压史显著高于Q1组(P<0.05)，Q2组eGFR显著低于Q1组(P<0.05)。见表1和表2。

表1 女性SUA四分位数分组一般资料比较

表2 男性SUA四分位数分组一般资料比较

2.2心血管事件累计发生风险分析 女性Q3组心血管事件累计发生风险最高，各组之间有统计学差异(Log-rank检验，P=0.012)。男性患者心血管事件累计发生率在SUA各分位数组之间无统计学差异(Log-rank检验，P=0.302)。见图1。

图1 单因素分析中SUA四分位组心血管事件累计发风险

2.3SUA与心血管事件相关性分析 随访女性患者1 181例，其中发生心血管事件共125例(10.6%)，调整年龄、既往高血压史、糖尿病病程、LDL-C、HbA1c、BMI、吸烟史、既往心血管疾病史、痛风史、HOMA-IR(CP)和eGFR后，SUA水平每增加100 μmol/L，心血管事件风险增加34%〔HR=1.34(95%CI1.07～1.69)〕。与Q0组相比，Q3组风险值最高，各组之间呈现“J”形关系，但未达到统计学意义。随访男性患者1 846例，其中发生心血管事件共199例(10.8%)，调整年龄、既往高血压史、糖尿病病程、LDL-C、HbA1c、BMI、吸烟史、既往心血管疾病史、痛风史、HOMA-IR(CP)和eGFR后，SUA水平每增加100 μmol/L，心血管事件风险增加〔HR=1.17，95%CI(0.94～1.44)〕。与Q0组相比，Q3组风险值最高，但各组未达到统计学意义。见表3。

表3 心血管事件独立危险因素单因素及多因素COX回归分析

3 讨 论

本研究发现基线SUA水平与心血管事件之间的关系存在性别差异，在女性患者，两者之间显著相关，调整了多种混杂因素之后仍以 “J形”关系独立预测心血管事件的发生风险，但是在男性患者中无明显相关性。

既往研究已经证实，SUA与胰岛素抵抗、高血压、肾功能下降显著相关〔20～22〕，而这些危险因素在动脉粥样硬化病变及其心血管并发症的形成和进展中起着重要作用，尤其是T2DM中〔23，24〕。本研究同样观察到随着SUA水平升高，患者胰岛素抵抗更严重，高血压患病率更高，肾功能更差。但是在调整了这些危险因素之后，女性患者仍显示出以 “J形”关系独立预测心血管事件的发生风险，推测SUA在女性患者中有超出这些危险因素的额外作用。

Fang等〔25〕研究发现，在调整了几个混杂因素后，女性高SUA与动脉硬化风险增加有关，但男性没有发现这种关系。这种性别差异可能是女性比男性更易受SUA相关血管损伤的影响〔26，27〕。一项meta分析结果表明〔15〕，与男性相比，女性中SUA升高导致心血管死亡的风险更大，似乎尿酸浓度升高对女性会导致更高的心血管风险。Kawai等〔28〕通过对高血压患者的随访研究，发现SUA水平在调整其他传统风险因素或混杂因素后仍是心血管事件的一个重要和独立的危险因素，但仅在女性受试者中。与这些研究结论一致，本研究同样发现SUA水平与心血管事件的关系存在性别差异。单因素分析时，女性患者中，SUA与心血管事件是显著相关的。在调整了多种混杂因素之后，女性患者中仍能呈现出“J形”关系。而男性患者在单因素及多因素分析中均没有显著相关性。推测首先可能与SUA在男女中水平不同有关，女性绝经前所有年龄段SUA水平均低于男性，这归因于性别相关激素对于SUA的调节作用。其次绝经后女性SUA水平较绝经前升高，SUA水平的变化也可能会影响患者的预后，但是具体的相关机制尚不清楚。

一些研究已经报道了不同人群中SUA水平与CVD或总死亡率之间的“J形”关系。在相关心脏研究中，SUA与冠心病、CVD死亡率和全因死亡率的关系在男性患者中是“J形”关系，然而在调整多种危险因素之后没有发现SUA和心血管事件之间的任何关联〔29〕。关于高血压人群的研究中，Kawai等〔28〕仅在女性患者中发现了SUA与CVD或总死亡率之间的“J形”关系。Verdecchia等〔16〕在高血压人群中也发现了类似的“J形”关系，但是没有性别差异。这些研究纳入的人群不同导致了结果的不同。本研究T2DM 患者中SUA与心血管事件之间也呈现“J形”关系，但仅在女性中。根据先前的研究报道，尿酸水平的增加可能作为抗氧化剂对心血管疾病有有益的影响〔30〕。本研究结果可能支持了一定水平的SUA升高对于CVD的有益影响。但是需要更大规模及更长时间的随访研究来确定预防心血管疾病的最佳SUA水平。

随着SUA水平进一步升高，尿酸的抗氧化作用则被促氧化作用掩盖，进而导致CVD的发生。可能和以下机制有关，首先，SUA升高促进LDL-C的氧化，从而促进脂质过氧化；并与氧自由基的产生增加有关，从而导致动脉粥样硬化的进展〔31〕。其次，尿酸可以作为促氧化剂，在降解过程中产生自由基或刺激烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，可能对血管细胞和脂肪细胞有促进炎症的作用〔32，33〕。动物实验研究表明，SUA水平升高可能增加血管中趋化因子和细胞因子的表达，激活肾素-血管紧张素系统，并增加C-反应蛋白的表达〔34，35〕。关于低SUA水平组患者心血管事件发生风险增高，可能与SUA浓度偏低而导致了抗氧化能力降低有关。生理水平的尿酸是一个重要的抗氧化剂，对人类血清中清除自由基的贡献高达60%〔2〕。尿酸水平升高可能提供一种代偿机制，以抵消与动脉粥样硬化相关的氧化损伤〔35〕。

本研究有几个值得考虑的优势和潜在局限性。主要优势是大样本量、心血管事件的可靠评估，标准化方案。而且对于纳入人群按性别分别进行了分析。局限性在于是一个回顾性单中心研究，随访时间较短，纳入人群为门诊及住院患者，因此不能适用于社区等更为广泛的人群。进一步研究应通过更大规模及更长时间的前瞻性研究确定发生心血管事件风险最低的SUA水平。

综上所述，SUA与心血管事件的关系存在性别差异，在女性中较高及较低SUA水平均会导致心血管事件发生风险增加，需要更大规模的前瞻性研究来进一步确定预防心血管疾病的最佳SUA水平。