替罗非班对老年糖尿病合并STEMI 患者PCI 术后心肌血流灌注和预后的影响

张建国

ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevation acute myocardial infarction，STEMI）是急性冠脉综合征最严重的一种疾病，通常是由于冠状动脉斑块脱落形成血栓完全或不完全阻塞冠状动脉而出现的临床急危重症[1]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是STEMI 最有效且首选的介入治疗方式[2]。但PCI 术后易发生急性、亚急性支架内血栓形成，是PCI 术后患者致残或致死的主要原因[3]。因此，临床上，PCI 围术期患者多常规服用抗血小板药物以减少血栓形成，改善患者预后。阿司匹林+氯吡格雷是最经典的抗血小板聚集治疗方案[4]。但氯吡格雷是一种前体药物，需经过肝药酶激活后才能发挥效应，不仅起效慢，且与血小板受体结合不可逆，在某些患者中并未降低心血管不良事件发生率。有报道糖尿病与冠心病互为危险因素[5]，并发糖尿病的STEMI 更易发生多支冠脉受损，且高血糖会损伤血管内皮，促使血小板聚集、黏附，进一步加重血栓形成，导致PCI 术后易发生心血管不良事件[6]。因此，抗血小板治疗在糖尿病合并STEMI 患者PCI 围术期极为重要。替罗非班是一种高效可逆性非肽类抗血小板药物，早期应用替罗非班能显著改善PCI术后患者心肌血流再灌注，改善心功能[7]。本研究探讨冠脉内给予替罗非班对糖尿病合并STEMI 患者PCI 术后心肌灌注及预后的影响，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2021 年2 月～2022 年1 月在我院心内科住院，明确诊断为STEMI 合并2 型糖尿病，并实施PCI 治疗的80 例老年患者为研究对象。纳入标准：①符合STEMI 临床诊断标准[8]；②年龄≥65 岁；③胸痛持续时间＞30min，且胸痛开始至入院＜12h；④入院时已确诊为2 型糖尿病或符合2 型糖尿病诊断标准；⑤符合PCI 治疗指征，且首次施行PCI 治疗。排除标准：①PCI 前已接受过其他溶栓治疗者；②存在PCI 禁忌或既往有PCI 治疗史者；③对氯吡格雷、替罗非班等治疗药物过敏者；④合并严重心衰、肝肾功能障碍、恶性肿瘤者；⑤存在活动性出血、合并血液系统疾病者；⑥合并慢性感染者；⑦妊娠或哺乳期女性。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各40 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会审批，所有研究对象均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

1.2 方法两组均由同一治疗团队进行治疗和护理。入院后完善各项常规检查（心电图、心肌酶谱、血常规、心脏彩超等）后行常规急救处理，即300mg阿司匹林嚼服，硫酸氯吡格雷300mg 顿服，迅速建立两条静脉通道，行泮托拉唑80mg 静滴和肝素化。所有患者均选择桡动脉穿刺，PCI 操作前准备相同。对照组穿刺成功后予以球囊扩张，在家属同意后行支架植入。观察组在预扩张球囊扩张病变血管后，立即给予替罗非班冠脉内注射（10μg/kg），1min 后再行支架植入并释放。其他治疗如胰岛素、他汀类、硝酸脂类等药物依据患者具体情况进行。

1.3 观察指标①血小板功能：分别于术前及术后2d 空腹抽取静脉血2ml，经3.8%枸橼酸钠抗凝后，使用PL-11 血小板聚集分析仪（比浊法）检测患者血小板最大聚集率和血小板黏附率。②心肌血流再灌注指标：a 分别于术前及术后即刻行心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[9]分级来评估患者冠脉血流，0 级：无灌注，血管闭塞远端无前向血流；1 级：渗透而无灌注，造影剂部分通过闭塞血管，但不能充盈远端血管；2级：部分灌注，造影剂可充盈远端血管，但充盈及清除速度较慢；3 级：完全灌注，造影剂完全、迅速充盈及清除远端血管。b 分别于术前及术后2h 行全导联心电图，记录术后2h ST 段回落率（ST segment regression rate，STR），ST 段与术前相比回落＞50%为ST 段回落；心肌显影密度分级（MBG）；TIMI 帧数计数（cTFC）。③血清炎症因子水平：分别于术前1h 及术后2d 空腹抽取静脉血3ml，在2h 内经3 000r/min 离心15min 后取上层清液置于-80℃冰箱待检。使用酶联免疫吸附测量血清中白介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。④心功能指标：分别于入院时和术后1 个月行心脏彩超检查，比较两组左心室射血分数（LVEF）及左心室舒张末期直径（LVEDD）。⑤主要不良事件发生率：记录随访1 个月内出血、血小板减少及心血管不良事件发生率。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0 统计软件处理数据。计量资料采用±s表示，用成组t检验（两组之间）或配对t检验（组内前后）进行比较；计数资料采用n（%）表示，用χ2检验或Fisher 精确概率法进行比较；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血小板功能两组术前血小板聚集率及血小板黏附率差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后2d血小板聚集率及血小板黏附率均下降，且观察组更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血小板功能比较（%，±s）

表2 两组血小板功能比较（%，±s）

注：与同组术前相比，aP＜0.05

2.2 心肌血流再灌注指标两组术前TIMI 血流分级差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组术后即刻TIMI 血流3 级为92.50%，明显高于对照组的72.50%（P＜0.05）。观察组TIMI 3 级、术后2h STR、MBG 3 级均高于对照组（P＜0.05）；观察组cTFC 低于对照组（P＜0.05）。见表3、4。

表3 两组TIMI 血流分级比较[n（%）]

2.3 血清炎症因子水平术前，两组血清炎症因子水平差异无统计学意义（P＞0.05）；术后2d，两组血清炎症因子水平均下降，且观察组更低（P＜0.05）。见表5。

表4 两组心肌再灌注指标比较[n（%）]

表5 两组炎症因子水平比较（±s）

表5 两组炎症因子水平比较（±s）

2.4 心功能指标两组术前心功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1 个月，两组LVEF 升高，且观察组更高（P＜0.05）；两组LVEDD 均下降，且观察组更低（P＜0.05）。见表6。

表6 两组心功能指标比较（±s）

表6 两组心功能指标比较（±s）

注：与同组术前相比，aP＜0.05

2.5 主要不良事件发生率随访期间，两组出血事件和血小板减少发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组心血管不良事件发生率低于对照组（P＜0.05）。见表7。

表7 两组主要不良事件发生率[n（%）]

3 讨论

STEMI 是临床常见的严重缺血性心肌病，其致残率和致死率均较高。急诊PCI 是救治STEMI 的有效手段，其能直接开通阻塞血管，恢复冠脉血流，挽救濒死心肌。但PCI 手术成功并不代表心肌再灌注成功，PCI 术后易发生无复流、支架内血栓形成等不良事件[10]。因此，PCI 围术期一般使用抗血小板药物进行辅助治疗。其中，阿司匹林和氯吡格雷是STEMI 患者PCI 术后常规抗血小板治疗方案，但仍有部分患者存在抗血小板聚集效果不佳。有研究证实[11]，高血糖患者的血小板反应性更高，会进一步加重STEMI 患者PCI 术后血小板黏附、聚集，更容易导致血栓形成。替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂，其具有高选择性和可逆性，是临床上最强的抗血小板聚集药物[12]。研究表明[13]，替罗非班静脉给药5min 后血小板抑制率达95%左右，连续静脉给予替罗非班已被证实在急性STEMI患者PCI 围术期有效。

PCI 术后常见并发症是梗死相关血管慢复流或无复流，尤其是老年人、合并糖尿病、心肌再灌注时间长者更容易发生[14]。慢复流或无复流现象发生机制一般认为与PCI 导致微小血栓破坏脱落、血小板活化、黏附、聚集诱导微血栓形成、血管内皮细胞损伤和血管痉挛有关[15]。因此，抗血栓形成的关键是抑制血小板的活化、黏附、聚集。本研究中，PCI术后，观察组血小板黏附率及血小板聚集率均低于对照组，表明替罗非班在抑制糖尿病合并STEMI 患者PCI 术后血小板黏附、聚集的效果更好，与韩娟萍[16]等研究结果一致。原因可能是：替罗非班是一种新型的抗血小板活化药物，可抑制各种因素所致的血小板聚集，且其具有高选择性，特异性作用于血小板，抑制血小板黏附、聚集的作用显著，对血小板的抑制作用可达96%。此外，替罗非班可减少血清中P-选择素表达，而后者可激活一系列炎症反应，促使血小板功能活化。

急性STEMI 患者PCI 术后心肌血流再灌注是目前研究的重点，也是判断PCI 治疗效果的直观指标。本研究中，PCI 术后即刻，观察组TIMI 3 级、术后2h STR、MBG 3 级均高于对照组；观察组cTFC低于对照组，表明替罗非班可明显提高糖尿病合并STEMI 患者PCI 术后STR 发生率及心肌血流再灌注水平，有助于改善心肌重构，恢复患者心功能，进而改善患者预后。近年来有研究也发现[17]，替罗非班可有效降低急性冠脉综合征行PCI 患者血清肌钙蛋白I 峰值和均值，从而降低非致死性心梗发生率、再梗死率和死亡率。原因可能是：首先，替罗非班具有较强的抗血小板聚集作用，不需要肝药酶活化，起效较快，通过冠脉内直接给药起效更快，而缩短心肌血流再灌注是抢救STEMI 患者的重要措施。其次，替罗非班的抗血小板作用可有效缓解梗死区域血栓负荷，抑制血小板过度活化过程中缩血管和炎症因子释放，从而减少PCI 术后微血栓脱落及微栓塞发生。同时，替罗非班的抗血小板作用可加强内皮细胞介导的舒张血管作用，减少心肌细胞损伤数目和程度，提高心肌血流再灌注水平，挽救心肌功能。因此，本研究中，观察组术后1 个月心功能指标LVEF 较对照组更高，LVEDD 较对照组更低，表明替罗非班更能促进糖尿病合并STEMI 患者PCI 术后心功能恢复。

有研究表明[18]，血小板高聚集和局部炎症反应与PCI 术后慢复流或无复流相关。本研究显示，术后2d，观察组血清炎症因子水平均明显低于对照组，表明替罗非班能明显降低糖尿病合并STEMI 患者PCI 术后血清炎症因子水平。研究表明[19]，缺血心肌组织毛细血管中可见大量血小板沉积，对心肌血流再灌注产生较大影响。同时，在心肌血流灌注过程中，沉积血小板会释放多种血管活性物质和趋化因子，会加重血管收缩和心肌缺血，还会诱发炎症反应，导致微血管损伤加剧，影响心肌血流再灌注。替罗非班通过其强而有效的抗血小板作用，抑制血小板活化和聚集，从而抑制血管活性物质和炎症因子释放，减轻心肌损伤。

本研究还显示，随访期间，观察组心血管不良事件发生率低于对照组；两组出血事件和血小板减少发生率差异无统计学意义。表明，替罗非班能降低糖尿病合并STEMI 患者PCI 术后心血管不良事件发生率，且不增加出血事件及血小板减少的发生率，安全性较高。替罗非班具有高选择性，其抗血小板作用强而有效，能显著改善PCI 术后心肌血流再灌注水平，心肌血供恢复，心肌损伤减轻，从而改善患者短期预后，降低心血管不良事件发生率。

综上，替罗非班可明显抑制糖尿病合并STEMI患者PCI 术后血小板功能，减轻血清炎症反应，有效改善心肌血流再灌注水平和心功能，降低心血管事件发生率，且不增加出血事件和血小板减少事件发生率，值得在临床推广。