Galectin-3 在慢性心力衰竭中的作用

苏妙玲，陈 灿，许锦荣*

（1.广东医科大学，广东湛江 524023；2.广东医科大学附属第二医院心血管内科，广东湛江 524003）

近年研究发现在心力衰竭病理生理过程中，Galectin-3（Gal-3）参加了关键的纤维化和心肌重构的过程，其稳定性强，与年龄、性别等因素无关。Gal-3 作为新型心衰标志物受到广泛关注。因此，本文就Gal-3 在慢性心力衰竭的发病机制及临床研究现状进行综述，以期为心力衰竭研究提供新思路。

1 Gal-3 的生理特性

Gal-3 属于β-半乳糖苷结合凝集素家族，它位于染色体lpl3 上的LGALS3 基因编码，由251 个氨基酸残基组成，相对分子质量为29～35 Kd，具有一个碳水化合物识别结构域（CRD）和一个氨基端多肽尾部区域的特征。Gal-3 可发挥细胞生长、分化、细胞粘附和组织修复等多种生理功能[1-2]。它在多种组织和不同类型的细胞中表达，包括巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞[3]。随着分布的位置不同，其功能也有相对的差异，比如细胞内的Gal-3 主要与pre-mRNA 的剪接、细胞增殖、分化和凋亡有关，而细胞外的Gal-3 具有调节晚期糖基化终末产物受体功能、肿瘤转移、细胞粘附和炎症的能力[4]。Gal-3 是一个稳定的生物标志物，在正常情况下，Gal-3 低表达，与年龄、性别等因素无关，但在体内发生病变时，表达异常活跃。目前，经研究证明Gal-3 的血清浓度在房颤、心肌纤维化、急性冠脉综合征和心力衰竭等疾病中明显升高[5-7]。因此，Gal-3 可能是各种心脏疾病的诊断、分析和预后的一个新的候选生物标志物。

2 Gal-3 参与慢性心力衰竭的可能机制

2.1 Gal-3 与心脏纤维化

心脏纤维化是一种组织修复机制，是由细胞外基质在损伤、炎症或应激反应中逐步积累引起[8]。在心肌损伤急性期，Gal-3 具有促进心肌愈合作用。在此过程，心肌细胞释放肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-18 等细胞因子，引起巨噬细胞活化[9]。活化的巨噬细胞分泌Gal-3，通过转化生长因子-β1 依赖性或非依赖性途径使成纤维细胞转化成肌成纤维细胞[10]，同时活化的巨噬细胞激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，诱导肌成纤维细胞的形成。Gal-3 和血管紧张素II 促进I 型和III 型胶原的合成，最终导致纤维化瘢痕[11]。该过程可使受损的组织修复，促进心肌愈合，但保护心脏同时也会引起组织修复受损，导致组织瘢痕、损伤，进而降低或丧失原有的生理功能。有研究表明，心肌损伤可刺激单核巨噬细胞系统分泌大量的Gal-3，一方面激活细胞周期蛋白D1，诱导心脏成纤维细胞活化，导致纤维化；另一方面Gal-3 影响组织抑制金属蛋白酶和基质蛋白酶作用减少细胞外基质（ECM）降解，促进纤维化发生[12]。综上，Gal-3 在心肌纤维化发展中起着重要作用，可诱导心肌成纤维细胞分裂增生、胶原沉积，导致心肌重构[13]。

2.2 Gal-3 与氧化应激

氧化应激是机体内源性产生的一种负面作用，其指活性氧（ROS）的形成增多与抗氧化防御能力减弱，使ROS 处于不平衡状态下引起的机体损伤。ROS 是体内正常代谢产物，大多数细胞如心肌细胞都含有酶促抗氧化防御机制，可迅速将ROS 转化为水，这些抗氧化系统包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽氧化还原系统。在心力衰竭中，抗氧化系统成分减少[14]，维持氧化代谢平衡，与正常情况相比之下功能降低，ROS 增加的氧化应激导致心肌损伤、功能障碍。

现有研究显示Gal-3 参与氧化应激反应，Gal-3 通过在培养的肥大细胞中释放氧气来诱导氧化应激，这种作用可被超氧化物歧化酶所阻断[15]。Gal-3 水平可随着心衰的进展而升高，可能通过调节氧化应激反应途径参与心衰进展。Ibarrola 等[16]探讨Gal-3 对人心脏成纤维细胞氧化应激的影响，发现Gal-3 下调心脏成纤维细胞中的抗氧化剂过氧还原蛋白-4（Prx-4）。Prx-4 分布在产生ROS 的细胞器和酶中，如细胞质、线粒体和过氧化物酶体等，可控制心脏细胞内的过氧化物水平。Prx-4 低表达会引起氧化代谢失衡，代谢产物导致组织损伤。Gal-3 还诱导心肌成纤维细胞的总抗氧化能力下降，增加过氧化物水平。同时，对Gal-3 基因进行敲除处理，发现Prx-4 水平增强，总体的抗氧化水平提升，降低氧化应激反应。

Gal-3 降低了Prx-4 对心脏抗氧化保护作用的表达，导致氧化应激产物的升高。因此，改变抗氧化系统与活性氧生成之间的平衡可能是Gal-3 诱导心衰心脏损伤的一种新的致病机制，靶向降低心肌细胞ROS 是有必要考虑纳入心衰治疗。Gal-3 可作为一种新的氧化调节因子，但Gal-3 参与心脏氧化应激作用及其机制的研究尚少，仍需更多的研究证实氧化应激在心衰中致病影响。

2.3 Gal-3 在慢性心衰治疗中的意义

研究发现，抑制Gal-3 的合成和分泌可以减少心肌纤维化的发生发展，从而延缓心肌重构和心衰的发生发展。许多潜在的治疗性抑制剂陆续被开发，目前研究发现抑制剂有改性柑橘果胶（MCP）、N-乙酰丝氨酸-天冬氨酸-脯氨酸（Ac-SDKP），是通过结合Gal-3的CRD 来抑制其蛋白活性作用[17]。

据报道，在异丙肾上腺素诱导的心力衰竭小鼠模型中，小鼠的Gal-3 表达显著增强、心肌间质纤维化增多、左室收缩末期内径增加，但舒张末期内径未有改变。使用了MCP 治疗后降低了Gal-3 的表达，小鼠的左室收缩末期内径减少，心脏切片中的纤维化组织数量下降，表明MCP 抑制Gal-3 活性作用，可逆转左室重塑和收缩功能障碍，减少心脏间质纤维化形成[18]。Liu等[19]为了解AC-SDKP 是否可以预防Gal-3 诱导的心脏炎症、重构和功能障碍进行相关实验，发现单独使用Gal-3 处理的大鼠，左室胶原含量、心肌间质和血管周围胶原沉积显著增加，但AC-SDKP 治疗组上述变化则受到了抑制，表明AC-SDKP 抑制Gal-3 引起的心脏病变。同时AC-SDKP 可抑制转化生长因子-β（TGF-β）/信号蛋白3（Smad3）通路，可降低Gal-3 诱导的纤维化前因子和炎症因子的表达，缓解心脏重构和功能障碍，并且也提示Gal-3 诱导的心肌重构可能与TGF-β/Smad3 蛋白信号转导通路的激活有关。

基于上述的研究发现，抑制Gal-3 能减缓心脏重构的进程，针对Gal-3 的治疗是一种潜在心衰治疗方法，可从Gal-3 的CRD、诱导的信号转导通路等各阶段影响Gal-3 功能。但目前发现的相关抑制剂试验是在动物实验阶段，暂未有临床试验。针对心衰治疗抑制剂的有效剂量问题仍未有确切的报道，与传统心衰药物治疗效果是否达到相辅相成仍是个未知数，尚需具体的实验证明。

3 Gal-3 对慢性心力衰竭的诊断及预后价值

Gal-3 在心力衰竭的诊断、预后具有良好的临床价值。研究表明Gal-3 在诊断心力衰竭的价值上并不劣于BNP。Yin 等[20]比较射血分数保留性心衰患者（HFpEF）和射血分数保留性无心衰患者的Gal-3 和BNP 血浆水平，结果呈现Gal-3 水平诊断的敏感性明显高于BNP。在探讨Gal-3 与慢性心衰患者心室重构及预后关系中，邓虹等[21]发现慢性心衰患者Gal-3 及左心室质量指数水平与NYHA 心功能分级呈正比；预后良好组的Gal-3 与左心室质量指数水平明显低于预后不良组，提示Gal-3 能够有效反映出慢性心衰患者心室重构及预后情况。另外，De Boer 等[22]对心衰的住院患者进行Gal-3 与其他生物标志物测定与随访，结果显示Gal-3 水平加倍升高与不良预后呈相关性，联合BNP 与单独两者相比明显增加了预后价值，且与射血分数保留性心衰（HFpEF）患者关系较为密切。因此，Gal-3 在2017 年ACC/AHA/HFSA HF 管理指南中已被批准作为心衰患者风险分层和预后评估的诊断指标[23]。依据指南BNP≥35 ng/L 或NT-proBNP≥125 ng/L 协助诊断慢性心衰，但Gal-3 血清水平数据尚未与BNP、NT-proBNP 具体罗列可得，风险分层、判断预后的诊断血清水平未有确切报道。

Gal-3 不仅在慢性心衰患者中血清水平升高，也在心肌梗死、房颤等心血管疾病中高表达，慢性心衰通常伴随其他心血管疾病出现。刘晓娟等[24]发现Gal-3在慢性心衰、房颤、慢性心衰合并房颤患者中呈高表达，但慢性心衰合并房颤患者Gal-3 水平最高，可能与房颤发生有关，表明Gal-3 在慢性心衰患者合并房颤时可提供预测性的临床意义。然而，引起Gal-3 升高的疾病并非只有心血管疾病，且在慢性心衰合并各种引起Gal-3 升高疾病情况下，如何判断其临床意义，有待进一步的临床探讨。

4 展望与结语

Gal-3 水平与心衰的发生发展密切相关，主要参与心脏纤维化和心脏重构的环节。Gal-3 介导引起心肌成纤维细胞增殖、胶原沉积引起心脏功能障碍是最重要的机制。氧化应激诱导的心衰心脏损伤，机制尚未研究成熟，Gal-3 增加心脏成纤维细胞中氧化应激相关分子，减少抗氧化介质，这表明Gal-3 可能是一种新的心脏氧化应激调节因子，但目前在这方面的作用研究相对缺乏，仍需大量的实验研究。对于心肌纤维化和心脏重构而言，Gal-3 是潜在的治疗靶点。Gal-3抑制剂可能是一种延缓心肌重构和心衰的发生发展的新治疗方法，与治疗心衰的药物使用有无影响与冲突，需更多的临床试验证实。研究表明Gal-3 提供心衰的临床意义，可运用到临床工作中，单独与BNP、NTProBNP 协助诊断与判断预后尚有一定的争议，具体的确切参考水平仍未知，需要开展新思路与大量临床研究数据阐明。