岩黄连防治肝病的药理作用及相关机制研究进展

李红婷，金书屹，韩 凤，罗 川，谢国勇**，秦民坚*

（1.中国药科大学，江苏 南京 210009；2.重庆市药物种植研究所，重庆 南川 408435）

岩黄连，收载于《中药大辞典》［1］，其基原主要为罂粟科紫堇属石生黄堇（Corydalis saxicolarBunting）的带根全草。主要分布于我国贵州、广西、湖北、云南及四川等地，生长于石缝、石穴等，又因其功效似黄连，故得名岩黄连。其味苦、性凉；具清热解毒，利湿，止痛止血的功效；主治肝炎，口舌糜烂，火眼，目翳，痢疾，腹泻，腹痛，痔疮出血等。岩黄连是壮族、藏族等民族和汉族民间用于治疗急慢性肝炎、肝硬化等的特效草药，目前已研制有岩黄连注射液等中成药制剂［3-4］。现代研究表明岩黄连的有效成分主要是生物碱，包括小檗碱、卡维丁、白蓬叶碱及脱氢卡维丁等［5］，具有抗肝纤维化［6］、抗病毒［7］、抗肿瘤［8］、抗菌［9］、神经保护［10］等作用。

另据《中国植物志》记载［2］，罂粟科紫堇属的毛黄堇（Corydalis tomentellaFranch.）、短葶黄堇（Corydalis pseudorupestrisLiden et Z.Y.Su）、川鄂黄堇（Corydalis wilsoniiN.E.Brown）及宽裂黄堇（Corydalis latiloba（Franch.）Hand.-Mazz.）在某些地区也作岩黄连使用。临床上石生黄堇、毛黄堇、川鄂黄堇等都被作为岩黄连使用，且治疗效果良好，但仅石生黄堇及毛黄堇有相应的质量检验标准，多年来的研究主要集中在石生黄堇的药理作用及其机制。然而石生黄堇资源稀缺，现已被列为国家二级保护植物，寻找石生黄堇的替代药用植物资源很有必要。本文通过对岩黄连在抗肝损伤、抗肝纤维、干预黄疸性肝炎、抗病毒性肝炎等方面的药理作用和相关机制及临床应用研究进行综述，以期为今后深入研究其药理作用及其机制和开发利用紫堇属药用植物资源提供参考。

1 药理作用及相关机制

1.1 抗肝损伤

肝损伤是由多种因素引起的肝细胞损伤［11-12］。研究表明，岩黄连总碱和毛黄堇水提物能够有效抑制肝细胞损伤，减少肝细胞的凋亡和坏死。这与岩黄连能够调节肝损伤模型动物体内的肝组织中氧化应激的水平，以及谷丙转氨酶（Alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）、血清总蛋白（Total protein）等肝功能生化指标水平有关［13-15］。吴方［16］、梁永红等［17］将岩黄连总生物碱分别作用于肝损伤大鼠和小鼠，观察到血清中ALT 和AST 的水平降低，丙二醛（Malondiadehyde，MDA）水平及超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活力升高，提示岩黄连总生物碱的保护作用可能是通过对抗脂质过氧化，从而提高肝细胞膜稳定性，减轻细胞变性和坏死，最终促进肝细胞再生和修复。

1.2 抗肝纤维化

肝纤维化是机体对慢性损伤的主动性修复反应，肝纤维化在进展为肝硬化和肝细胞癌之前是可逆的［18-19］。研究表明，岩黄连能通过抑制肝星状细胞的活化和减少胶原沉积以及抗脂质过氧化而促进肝纤维化的逆转［20］。基于岩黄连总碱的抗肝纤维化作用，近年来，多种研究思路被用于明确岩黄连防治肝纤维化的活性成分群。唐超玲［21］首次提出利用代谢组学技术，建立生物标志物指纹图谱研究岩黄连，结果发现岩黄连提取物可以改变肝纤维化大鼠的代谢轮廓、升高O-乙酰糖蛋白（肝纤维化标志物之一）的含量。并确定了13个影响肝纤维化的潜在生物标志物，揭示了岩黄连可能是通过参与调节与肝纤维化相关的氨基酸、脂质、糖代谢途径以及作用于O-乙酰糖蛋白产生信号因子，从而实现抗肝纤维化的作用。脱氢卡维丁是岩黄连生物碱的主要成分之一，Wang［22］将脱氢卡维丁作用于肝纤维化大鼠，对263 个基因进行微阵列分析，验证了4个异常表达的基因，结果显示在肝纤维化的过程中，体内胶原蛋白代谢和肝纤维化密切相关，脱氢卡维丁可能是通过减少氧化应激、促进胶原分解和调节纤维化相关基因来抑制肝纤维化。

刘旭文［6］将岩黄连提取液作用于肝纤维化大鼠后，将代谢组学和网络药理学相结合用于阐明岩黄连抗纤维化的机制，结果表明白屈菜红碱和血根碱是岩黄连的主要潜在活性化合物，可能通过调节ALT活性治疗肝纤维化。陆世银等［23］将岩黄连提取物作用于大鼠肝星状细胞（Hepatic stellate cell-T6，HSC-T6），通过组效关系初步确定了脱氢卡维丁、巴马汀和小檗碱是岩黄连中抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡贡献最大的3 个成分，提示三者可能是岩黄连抗肝纤维化的活性成分群的重要组成部分。孟春梅等［24］在此基础上，通过观察脱氢卡维丁、巴马汀及小檗碱处理后肝星状细胞超微结构的变化，发现三者不仅诱导了细胞凋亡也诱导了自噬，比较它们诱导凋亡与自噬的作用差异，结果提示自噬可能拮抗了HSC-T6 细胞的凋亡过程，保护了HSC-T6 细胞。因此，降低肝星状细胞自噬的水平、促进肝星状细胞凋亡可能成为靶向治疗肝纤维化的新途径。

1.3 抗胆汁淤积

急性肝内胆汁淤积是由各种原因引起的肝脏病变，研究表明，胆汁淤积和肝细胞的胆汁酸转运体表达异常密切相关［25-26］。岩黄连能够减轻肝组织汇管区小叶间胆管增生及炎性细胞浸润，改善肝功能指标，也可增加肝细胞胆汁酸转运蛋白的表达，这可能是通过调控肝细胞对胆汁酸的摄入和转出、促进肝细胞排泌胆汁、改善胆汁酸肝肠循环，从而达到降低胆汁淤积的效果［27］。袁卫平［28］等用岩黄连配合介入疗法治疗伴有胆红素升高的肝癌患者，结果发现患者食欲增加，术后低热症状改善，血清总胆红素迅速下降，表明应用岩黄连注射液优于常规保肝治疗，并且有明显的消炎利胆作用。

1.4 对脂肪肝的作用

陈萍等［29］以连续十周的高脂高糖饮食对C57BL/6 小鼠进行诱导造模，研究岩黄连总碱对代谢相关脂肪性肝病的治疗作用，结果发现岩黄连能够显著降低血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇及游离脂肪酸等脂肪肝相关指标水平，表明岩黄连总碱能够显著改善小鼠肝组织脂肪病变及纤维化，进一步检测到肝组织中能量代谢调节的关键分子AMPK 蛋白表达下降，胰岛素信号通路相关的PI3K、AKT 蛋白表达显著上调，提示岩黄连总碱对代谢相关脂肪性肝病的治疗作用可能是通过激活AMPK/PI3K/AKT信号通路达成的。

1.5 抗病毒性肝炎

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的，以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损伤的一种传染性疾病［30-31］。郑志想［7］对岩黄连注射液治疗93例慢性乙型肝炎患者的疗效进行研究，结果表明岩黄连注射液治疗慢性乙型肝炎有明显退黄降酶疗效，能改善症状，且安全可靠。李慧梁［32］将岩黄连总碱作用于乙肝模型大鼠，血清ALT 活性检测和肝组织病理学检查结果表明，岩黄连总碱可减轻肝细胞嗜酸性变性、脂肪变性和水肿，减轻多发性碎片状坏死和肝组织病变的程度。吴颖瑞等［33］将岩黄连总生物碱中分离得到的化合物进行抗乙肝病毒活性试验，结果表明，首次从岩黄连中分离得到二氢白屈菜红碱和salutaridine 对HBV 有较好的抑制作用，二氢白屈菜红碱对乙肝表面抗原和E 抗原的IC50值均小于0.02 mg/mL，salutaridine 对乙肝表面抗原和E抗原的IC50值分别为0.09 mg/mL和0.15 mg/mL。

1.6 抗肝癌作用

原发性肝癌是目前我国常见的易发恶性肿瘤。鞠佳霓等［8］将岩黄连作用于肝癌HepG2 细胞，结果显示岩黄连水提物能抑制HepG2 细胞的增殖和迁移，而且可以上调NF-κBp65 mRNA 及其蛋白的表达，表明岩黄连可能是通过上调NF-κB p65 的表达从而抑制HepG2 细胞增殖和迁移。唐超玲等［34］将岩黄连提取物作用于肝癌SMMC-7721细胞，基于组效关系分析发现岩黄连提取物成分中脱氢卡维丁和巴马汀可能是岩黄连抗肝癌作用的潜在活性成分。

临床上肝癌患者确诊时多发展至中后期，此时肝动脉化疗栓塞术是首选治疗方式，但会引起多种不良反应［35］。李淑荣［36］以中晚期肝癌患者作为研究对象，对照组给予肝动脉化疗栓塞术治疗，治疗组给予肝动脉化疗栓塞术联用岩黄连注射液治疗。结果显示，与对照组相比，治疗组的治疗有效率高出25.46%，疾病控制率达到了90.91%，随访结果表明肝动脉化疗栓塞术联用岩黄连注射液能够降低不良反应发生，抑制复发，延长患者生存时间，从而改善预后。刘海珍等［37］同样以中晚期肝癌患者作为研究对象，观察到岩黄连注射液联合放射介入化疗栓塞治疗后，观察组治疗效果优于对照组，表明岩黄连注射液能够有效改善放射介入化疗栓塞临床治疗效果。

2 小结与展望

岩黄连是我国特有的民族、民间药，有着长期应用的历史，其治疗多种肝脏疾病的疗效确切。多年来，学者们对岩黄连治疗肝脏疾病药理作用机制的研究表明，其具有抗急慢性肝损伤、抗肝纤维化、干预胆汁淤积过程、抗病毒性肝炎、抗肝肿瘤等作用。以岩黄连提取物为原料的注射液也已上市，该制剂在临床上目前主要用于肝脏疾病的治疗及肝癌的辅助治疗。有关岩黄连在肝脏疾病之外的其它应用大多处于实验室研究阶段，目前还鲜有临床报道。关于不同基原、不同生境对岩黄连药效学影响的研究目前还很少。岩黄连新剂型的开发及其药效物质基础与作用机制研究尚待进一步深入。岩黄连防治肝脏疾病的药效作用成分群、相关靶点蛋白和作用机制，将是未来开发岩黄连资源及其质量控制研究的重要方向。