幽门螺杆菌与胃癌防治的新进展

许鑫博 何 丛 祝 荫

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是被公认的胃癌发生危险因素，是世界上感染率最高的细菌之一，被国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)列为胃癌Ⅰ类致癌物[1]。2013年WHO将根除H.pylori作为预防胃癌的策略，2014年日本推出的胃癌预防“路线图”中也强调了根除H.pylori的重要性[2]。我国是H.pylori感染大国，约有50%以上的人群存在H.pylori感染，同时在我国许多H.pylori高感染率地区的胃癌发病率也居高不下，H.pylori感染的危害逐渐被重视。近年来，许多专家和学者在H.pylori与胃癌的防治，H.pylori感染的机制研究、治疗、胃肠道微生态等方面获得了新突破，为阐明H.pylori感染致胃癌发展提供新的证据，为H.pylori治疗预防胃癌开辟了新的思路。本文就这几个方面的研究进展做一简述。

1 H.pylori感染与胃癌的相关性得到进一步确认

H.pylori感染是胃癌最可控的危险因素。研究[3]证明，早期根除H.pylori对胃癌的防治至关重要。2022年7月，我国福建省的研究团队发表了一篇关于H.pylori治疗与胃癌发展的临床研究[4]。研究者于1994年7月起收集了胃癌发病高风险地区福建省福州市长乐区的1 630例无症状的H.pylori感染者资料，将感染者随机分为治疗组(接受标准的三联疗法以根除H.pylori)和安慰剂组，所有感染者随访至2020年12月，观察总体胃癌发病率、总死亡率和特定原因死亡率等指标。结果显示，治疗组(817例)中有21例(2.57%)患者被诊断为胃癌，安慰剂组(813例)则有35例(4.31%)被诊断为胃癌；接受H.pylori根除治疗的患者胃癌发病率较低[风险比(HR)为0.57，95%CI为0.33～0.98]，在无胃部癌前病变的患者(HR为0.37，95%CI为0.15～0.95)和收集基线资料时无消化不良的患者(HR为0.44，95%CI为0.21～0.94)中，胃癌发病风险更低；因胃癌死亡的32例患者中，治疗组死亡14例，较安慰剂组的18例下降24%，虽然结果的差异无统计学意义，但Nelson-Aalen累积曲线显示胃癌死亡率有降低趋势。该研究指出，根除H.pylori可为胃癌高危人群提供长期保护，其中根除前无癌前病变的感染者获益更大。此外，韩国、美国、哥伦比亚等国家，以及我国台湾省等不同地区的研究亦发现，治疗H.pylori感染能够降低癌前病变发病率，以及胃癌的发生率和相关死亡率[5]。研究者应用贝叶斯年龄-时期-队列模型计算五大洲癌症-时间发病率(CI5plus)数据库中提取的1988-2012年每十万人群的胃癌发病率，以预测未来胃癌发病的变化和影响因素。结果显示，研究期间，全球胃癌的发病率呈持续下降趋势，总体平均年发病率呈负增长，变化率为-2.1%。预计到2030年，除厄瓜多尔和立陶宛外，多数国家的胃癌发病率都将显著降低。吸烟人群和H.pylori感染人数的减少，以及饮食的改善可能与胃癌的发病率降低相关[6]，再次证实了根除H.pylori感染的远期获益。另一项关于中国人群H.pylori感染与胃癌的临床研究[7]收集了我国10个地区共512 715名成年人群资料，研究者筛选出500例非贲门胃癌(NCGC)和437例贲门癌(CGC)患者资料，分析发现NCGC中H.pylori的血清阳性率为94.4%，H.pylori与NCGC的相关系数(R)为5.94，CGC中H.pylori阳性率为92.2%，R为3.06；提示H.pylori感染不仅是NCGC发生的主要原因，在CGC发生中也具有十分重要的作用，为H.pylori防治的必要性增加了新的循证医学证据。基于以上几点，H.pylori的筛查和防控刻不容缓。在2021年发表的中国基于家庭的H.pylori感染控制与管理共识报告中，共识制订专家讨论、修改了23条关于H.pylori家庭感染传播、控制和管理的条目并形成了16条共识，主要包括3个方面：H.pylori感染者与家庭成员之间的传播；家庭内儿童和老年人感染H.pylori的预防和管理；预防和管理H.pylori策略。该共识认为，由于H.pylori主要在家庭成员之间传播，故应采用以家庭单位为基础的H.pylori预防和根除策略[8]。

2 H.pylori根除方案的新选择

虽然，目前国内外指南推荐四联疗法作为H.pylori感染的一线治疗方案[9]，但学者对于其他根除方案的探索仍在继续。欧洲各国学者对于一线经验治疗方案的选择存在争议。一项研究[10]在5年内通过对27个欧洲国家的21 533例接受H.pylori治疗的患者进行时间趋势和地理分析评估，发现10 d或14 d的铋剂四联疗法能够实现90%的H.pylori根除率，故考虑将该方案纳入H.pylori感染患者常规的临床治疗中。目前，即使应用最佳的根除方案，很多患者也不能实现百分之百的H.pylori根除，尚需要治疗方案的合理组合与不断改进。美国研究团队的一项meta分析揭示了宿主遗传与H.pylori治疗成功与否的相关性。该研究纳入了11个国家的57项研究结果，发现在使用质子泵抑制剂(主要为影响CYP2C19酶代谢)根除H.pylori感染的患者中，CYP2C19酶代谢过强与代谢不良均能影响根除H.pylori感染治疗的效果，相关性系数(OR)为2.52，提示在使用此类药物时需考虑患者CYP2C19酶的代谢类型以选择合理的治疗方案，从而提高治疗成功率[11]。尽管，2020年多项来自日本的研究探索了新型钾离子竞争性酸阻滞剂(沃诺拉赞)联合抗生素治疗H.pylori感染的疗效，但与传统质子泵抑制剂相比，沃诺拉赞的疗效尚待进一步的研究结果予以明确。Rokkas等[12]发表了一篇比较多个一线H.pylori根除方案的网络meta分析，共纳入68项临床研究结果，涉及22 975例患者资料，将一线治疗分为铋剂四联疗法、非铋剂四联疗法、大剂量阿莫西林二联疗法、含左氧氟沙星三联疗法、反向混合疗法、序贯四联疗法、标准三联疗法和含沃诺拉赞三联疗法8种方案。结果显示，含沃诺拉赞的三联疗法与反向混合疗法的根除率高达90%，推荐用于H.pylori的一线经验治疗。另一项研究[13]比较了美国与欧洲2个地区含沃诺拉赞三联疗法与二联疗法的疗效。结果显示，含沃诺拉赞三联疗法的H.pylori根除率达84.7%，二联疗法则为78.5%，同时，含沃诺拉赞的治疗方案的疗效均优于应用其他质子泵抑制剂的三联疗法。我国的研究者比较了不同疗程和不同剂量沃诺拉赞-阿莫西林二联方案的治疗效果，意向性分析(intention-to-treat，ITT)发现，应用阿莫西林治疗(2次/d)7 d和10 d，或应用阿莫西林连续连续治疗(3次/d)7 d和10 d，H.pylori感染根除率分别为66.7%(16/24)、89.2%(33/37)、81.0%(17/21)、81.1%(30/37)；遵循研究方案分析(per-protocal，PP)则发现，上述治疗方案的H.pylori感染根除率分别为72.7%(16/22)、89.2%(33/37)、81.0%(17/21)、81.1%(30/37)；虽然含沃诺拉赞的H.pylori感染根除治疗方案作为一线治疗仍需进一步优化，但其具有良好的应用前景[14]。当一线治疗失败后，如何合理选择二线治疗方案成为学界新的难题。来自欧洲的团队进行了关于经验性二线治疗的研究[15]结果显示，14 d喹诺酮三联疗法、14 d左氧氟沙星铋剂四联疗法、14 d四环素铋剂四联疗法和10 d铋剂四联疗法等二线治疗方案均具有较好的H.pylori根除效果，但二线方案的选择仍需要未来更多的研究以进一步明确。

3 H.pylori与肠道微生态的联系更紧密

近年来，H.pylori感染与肠道微生态的关系引起人们的广泛关注，被誉为人体“第二基因组”的肠道微生态在H.pylori感染时的变化及其具体机制尚未明确。我国的一项meta分析显示，在胃癌发生的各个阶段，胃内微生物的组成和生态特征都发生了显著变化。机会性致病菌梭杆菌属、细小单胞菌属、韦荣氏球菌属、普雷沃氏菌属和消化链球菌属在胃癌组织中富集，而双歧杆菌、芽孢杆菌属和布鲁氏菌属相对丰度则下降。研究者还鉴定出韦荣氏菌属、小类杆菌属、颗粒链菌属、草螺菌属、丛毛单胞菌属、金黄杆菌属、希瓦氏菌属和H.pylori可作为胃癌发生的生物学标志物；H.pylori感染会导致胃内的微生物多样性降低、微生物群落结构改变、微生物间相互作用减弱[16]。相关研究[17]也发现，H.pylori感染诱导的胃内菌群失调可能参与胃癌的发生、发展，而根除H.pylori可纠正胃内菌群失调。除H.pylori外还有来自口腔的细菌，如消化链球菌、普氏菌属和罗氏菌属等可与胃癌前病变密切相关，这些细菌可能参与了H.pylori根除后胃癌的发展[18]。此外，通过比较胃炎、肠上皮化生、胃癌3个阶段患者的胃液和胃黏膜中菌群的变化发现，胃黏膜与胃液中的微生物组成不同，且胃黏膜中微生物的多样性更低，两者均会受到H.pylori的影响。本团队前期研究[19]发现，乳酸杆菌、韦荣氏球菌属、孪生球菌属在胃癌中具有特异性，可作为胃癌潜在的微生物学标志物。

4 H.pylori治疗的新方向

抗H.pylori感染新型材料是近年来较热门的研究方向。Choi 等[20]开发了一种仿生酶驱动的生物聚合物微电机，可将尿素转化为氨，使胃内pH值升高，同时引起黏蛋白层溶解以促进药物渗透到胃组织层中。国内的一个研究团队则介绍了一种pH敏感的金属有机骨架纳米粒子[Pd(H)@ZIF-8]，该材料采用抗坏血酸棕榈酸酯(AP)水凝胶封装，可以通过静电作用靶向定位黏附在炎症部位，进而在炎症部位的基质金属蛋白酶(MMP)的作用下水解释放氢气从而有效杀死H.pylori，同时减轻炎症反应并修复受损的胃黏膜，为H.pylori的治疗提供了更精确、有效和健康的策略[21]。Im等[22]提出了一种H.pylori靶向光动力疗法(PDT)系统，该系统将多个3’唾液酸乳糖(3SL)与基于赖氨酸的光敏剂聚合形成靶向药物(p3SLP)，p3SLP通过特异性结合3SL和H.pylori菌膜中的唾液酸结合黏附素(SabA)促进H.pylori靶向PDT，并应用内镜激光系统照射特异性杀灭H.pylori，该方案展现了抗生素替代治疗的巨大潜力。近年来，治疗H.pylori的新型材料的研究和探索越来越多，为根除H.pylori感染提供了新的思路与方向。

5 总结与展望

综上，在国内外多个领域学者的共同努力下，根除H.pylori感染的相关研究取得了诸多新进展。根除H.pylori感染与预防胃癌的关系被进一步证实，通过以家庭为单位的早期筛查和治疗H.pylori感染被更多学者认可，新材料的发现为H.pylori治疗提供新的思路和方向，新型抑酸药沃诺拉赞的疗效得到进一步证实，H.pylori感染与胃肠道微生态的联系更加密切。期待在未来，H.pylori领域的研究能够产出更多优质成果，为H.pylori致病机制的探索和疾病的治疗带来新的突破。