儿童免疫性血小板减少症的研究概况

张伟杨迪

（新乡医学院三全学院基础医学院，河南 新乡 453000）

0 引言

免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性出血性疾病，在没有导致血小板减少的其他原因的情况下，由于血小板自身抗体的产生而导致孤立性血小板的减少[1]。ITP多在2～6岁的儿童中出现皮肤瘀伤、瘀点或黏膜出血，但严重威胁生命的出血较少见[2]。儿童原发性ITP通常是良性自限性的，在大多数诊断为ITP的儿童中，诊断后6个月内即可完全缓解，通常在6～12周内，进一步证实了儿童ITP预后良好的事实[3]。但仍有20%～30%的儿童在确诊后的6个月内会有持续的血小板计数减低并伴随出血症状[4]。现就儿童ITP的流行病学、病理生理学、实验室检查及治疗进行综述如下。

1 儿童ITP的流行病学

ITP是一种罕见的自身免疫性疾病，儿童年发病率约为4.0～5.0/100 000，高于成人患者。儿童ITP男女性患病率均等，但在婴儿期ITP的发生率较低，并且男性比女性更容易受到影响，原因未明确。儿童ITP会突然急性发作，但通常是在感染病毒性疾病或完成免疫接种后数周，例如，流行性腮腺炎、麻疹以及接种风疹疫苗[5]。ITP的发生率在春季达到峰值，而在秋季最低。在接受或不接受药物治疗的儿童，有85%的ITP患者可在6个月内缓解。

2 ITP的病理生理学

一场关于ITP血小板减少原因的争论：血小板的破坏还是生产受损？Harrington等人[6]的实验提供了第一个直接证据，表明抗血小板因子是ITP中血小板破坏的原因。他将来自ITP患者的血浆注入正常志愿者体内，结果10个受试者中有8个出现严重血小板减少症。抗血小板因子被认为是一种抗血小板抗体，最终这种抗体被鉴定为针对单个血小板糖蛋白的特异性抗体。Van Leeuwen等人[7]通过使用血小板免疫荧光试验证明了抗GP11a/11Ib的自身抗体。这些抗体能够黏附于正常个体的血小板上，但不能黏附于缺乏血小板GP11a/1IIb的格兰兹曼病的患者的血小板上。其他抗血小板抗体通常在慢性ITP的严重病例中被证明是针对血小板表面的多糖蛋白，即抗GP1a/11a和抗GP1b/1X抗体[8]。抗体通过可变部分与血小板表面的靶糖蛋白分子结合，而恒定部分暴露在外。网状内皮系统吞噬细胞在其表面表达Fcɣ受体（FcɣR），该受体识别并结合血小板表面抗体的恒定部分，从而通过吞噬作用迅速清除。而脾脏内富含FcɣR吞噬细胞，是破坏抗体包被的血小板的主要部位[9]。

近60年来，自身免疫性血小板的破坏和骨髓中巨核细胞代偿性增加被认为是ITP的标志。近来，则认为是ITP患者的血小板生成速率不足以补偿外周血小板的破坏速率而引起。科学文献中有大量证据表明，血小板生成障碍实际上是导致ITP血小板计数低的一个促成因素。血小板生成素（TPO）是增强巨核细胞发育和血小板生成的主要造血生长因子，但在ITP患者中是低的或正常的。TPO受体激动剂能促进血小板生成并使血小板计数增加到一个更安全的水平，这一事实进一步支持血小板生成受损的理论[10]。

3 ITP的实验室检查

（1）全血细胞计数和外周血涂片对ITP的诊断比较重要。全血细胞计数显示孤立的血小板减少症，白细胞计数和血红蛋白水平正常。仅在严重出血的情况下才出现贫血。

（2）不需要进行骨髓穿刺术（BMA）来确定ITP的诊断，典型的ITP病例，在类固醇治疗之前也不需要进行骨髓穿刺。但是，如果出现骨痛，淋巴结肿大，肝脾肿大，无法通过失血解释的贫血或异常高或低的白细胞，应进行BMA。

（3）抗血小板抗体的测定对ITP的诊断帮助不大，因此不应常规进行。

（4）凝血筛查ITP的诊断无帮助，仅在考虑感染或遗传性出血性疾病时才应进行。

（5）可以在患有ITP的较大儿童或患有慢性ITP儿童中进行抗核抗体（ANA）测试。新诊断为原发性ITP的儿童不需要进行ANA测试。

（6）只有在怀疑存在共同可变免疫缺陷时才应进行免疫球蛋白水平测定。

（7）血栓生成素水平不能帮助ITP的诊断，因此不应常规进行。

4 儿童ITP的治疗

治疗ITP儿童的基本原则是将血小板计数增加到安全水平并防止严重出血，主要是颅内出血（ICH）。在大多数已发表的数据中，ITP儿童的严重出血症状非常少见，而ICH的发生率则不到病例的1%。并且在儿童中高达85%的新诊断ITP患者是良性的并且是自限性的。因此，儿科医生在与新诊断的ITP幼儿接触时将面临两个主要问题，ITP的血小板计数很低，但没有或有轻微的出血症状：（1）要治疗还是不治疗？（2）使用什么治疗方法？

大多数现有的用于治疗ITP的临床实践指南建议不要单独治疗血小板计数，遵循“观察等待策略”，尤其是在孩子仅有瘀伤、分散性紫癜和瘀斑的情况下。但是，如果孩子有更多的出血症状或如果血小板计数少于10 000，则建议进行治疗。

4.1 新诊断ITP患儿的初始药物治疗主要有三种选择

4.1.1 糖皮质激素

糖皮质激素自20世纪50年代首次用于治疗ITP以来，一直得到有效利用。它主要是通过减少抗血小板抗体的产生以及减少血小板的清除来发挥作用。糖皮质激素也可增加ITP中的血管稳定性。强的松以不同的剂量和方案被使用。各方案间相比无明显差异。其通常以1～2 mg/kg/天的剂量使用，持续2周，并在第三周停用。其他方案最初使用高剂量强的松（4 mg/kg/天），并在第三周逐渐停用。该方案在治疗的第七天将血小板数增加到50 000以上。而在紧急情况下会使用大剂量甲基强的松龙（30 mg/kg，最大1g）。

4.1.2 静脉免疫球蛋白（IVIG）

IVIG引入治疗ITP患儿以来，其在超过80%以上患者中被证明能有效提高血小板计数，并且作用速度比类固醇要快。IVIG是一种混合血制品，其在ITP中的作用机制可能是通过占领RES吞噬细胞上的Fcɣ受体，从而增加了调理血小板的存活率。混合的IVIG包含抗独特型抗体，该抗体与循环的抗血小板抗体结合，从而使其无法结合血小板。IVIG的通常剂量为0.8 mg～1 mg/kg/天，可在6～10 h内输注，以最大程度地减少副作用，并且可以重复两次。多达75%的患者可能会出现副作用，尤其是严重的头痛、发烧和呕吐。无菌性脑膜炎也是众所周知的并发症。IVIG可增加血小板计数的速度比任何其他治疗药物都快，因此当希望更快地增加血小板计数时，IVIG被用作ITP的一线治疗药物。

4.1.3 抗-D免疫球蛋白

抗-D免疫球蛋白与IVIG一样，是一种混合血制品。抗-D免疫球蛋白与红细胞上的Rh（D）抗原结合，从而导致抗体包被细胞的清除并抑制网状内皮系统对调理过的血小板的清除。因此，它被许可用于治疗血型Rh（D）阳性，未切除脾脏且血红蛋白水平正常的ITP患者。抗-D免疫球蛋白通过使Rh（D）阳性红细胞致敏而发挥作用，而致敏红细胞反过来又与巨噬细胞Fc受体结合，导致其被阻断，并提高调理过的血小板的存活率。并且它使血小板计数迅速增加，可与IVIG反应媲美[11]。抗D免疫球蛋白的每日剂量为45～50 mg/kg/天，以短期静脉滴注的形式给药，因此可以在门诊使用。它也会引起发烧、发冷和头痛等副作用，但不及IVIG常见。最严重的副作用之一是严重溶血。因此，当血红蛋白水平较低时，不建议使用。它适用于高血红蛋白水平的患者，以及当需要比类固醇更快地提高血小板计数时。

4.2 持续性ITP，慢性ITP和无反应者的治疗

4.2.1 抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）

利妥昔单抗是由人免疫球蛋白恒定区Fc和鼠可变区Fb组成的嵌合抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗与CD20结合，CD20在早幼和成熟B细胞的表面表达，导致产生抗体的细胞死亡。当以375 mg/m2的剂量每周静脉注射1次，持续4周，它会使循环中B细胞消耗到无法检测的水平，持续6～12个月。许多已发表的研究在上述方案中使用利妥昔单抗治疗儿童严重慢性的难治性ITP儿童。它被用作单一疗法或与其他药物联合使用。严重的副作用很少见，而且长期使用安全性已得到公认。但是，也有一些关于进行性白质脑病的长期并发症的报道[12]。

4.2.2 大剂量地塞米松

地塞米松曾在小规模试验中以高剂量（每天0.6 mg/kg，连续4 d）使用，并在对其他疗法无效的患者中每4周重复一次，持续6个月。与成人ITP患者相比，大剂量脉冲地塞米松对儿童的反应较小。

4.2.3 血小板生成素（TPO）受体激动剂

TPO受体激动剂是类似于内源性TPO的机制，以刺激血小板生成的一种新型药物，包括罗米司亭和艾曲波帕。这两种药物在许多国家已经用于成人ITP患者。罗米司亭是Fc融合蛋白，可通过类似于内源性TPO的机制刺激血小板的生成。2018年，美国食品和药物管理局（FDA）批准罗米司亭用于治疗1岁以上且至少6个月对其他疗法无效的ITP儿童。随后，Tarantino等人[13]报告了一项大型回顾性扩展研究的结果，在这项长期研究过程中，罗米司亭治疗显示出一致的安全性和有效性。研究中的患者能够将血小板计数保持在止血范围内，血小板中位数＞50-100x109/L。依曲波帕是小的非肽有机分子，被描述为TPO非肽模拟物。它在儿童ITP中的疗效和安全性已在两项多中心、随机、安慰剂对照试验中得到证实。根据这两项临床试验结果，FDA于2015年批准艾曲波帕用于治疗1岁以上患有慢性ITP且对其他治疗无效的儿童。但除了临床试验外，关于在儿科ITP中使用艾曲波帕的科学文献仍然很少。尽管TPO受体激动剂的长期疗效和安全性仍需进一步研究，但其在ITP儿童临床实践中的应用正在逐渐扩大。

4.2.4 脾切除术用于持续性或慢性ITP或对治疗无反应的ITP

卡兹尼尔森在1916年认为，ITP中的血小板破坏发生在脾脏中，类似于免疫溶血性贫血中的红细胞破坏。他为一位ITP年轻女士进行了脾切除术，反应良好。脾切除术去除了血小板破坏和抗体产生的主要部位。这是一线治疗失败的成人ITP患者的常见疗法，治疗ITP有效率达75%。选择性脾切除术适用于慢性ITP并伴有严重或持续出血症状，以及其他药物治疗失败的儿童，但建议将儿童脾切除术延迟至诊断后12个月，因为仍有可能发生自发缓解。严重败血症对脾切除术的儿童是一个真正的威胁，因此建议在行脾切除前进行流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌的疫苗接种，切除后监测感染指标，并对可疑感染者积极行抗感染治疗。

4.2 .5免疫抑制剂及其他治疗

一些ITP患者对于上述一线和二线治疗均无反应。这些患者可酌情选择的药物包括硫唑嘌呤、长春新碱、环孢素A及雷帕霉素等。免疫抑制剂治疗ITP的疗效没有足够数据支持，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。

5 结语

儿童ITP是一种自限性、出血性疾病，其特征是由抗血小板自身抗体引起的血小板清除加速。其常规治疗包括观察等待、皮质类固醇、IVIg、脾切除术等。最初，70%～80%的患者对皮质类固醇有反应，10%～30%的患者获得持久缓解。由于感染风险和ITP自发消退的可能，幼儿通常避免脾切除术。ITP的二线治疗包括免疫抑制治疗，如利妥昔单抗。第三线疗法包括TPO受体激动剂，如罗米司亭和艾曲波帕。在临床实践中，治疗决定应基于出血严重程度、出血风险、活动水平、治疗可能的副作用和患者偏好。ITP所有治疗策略的目标是实现与充分止血相关的血小板计数，而不是正常的血小板计数。因此，如果没有发现出血症状的患儿，可能不需要治疗。