微生物群在对心血管疾病中的影响的研究进展

陈正旎顾逸淳高 丽陈艾东毛 路刘宣宣，2＊

（1.南京医科大学心血管病靶向干预重点实验室，江苏 南京 211166；2.南京医科大学康达学院生理学与病理生理学教研室，江苏 连云港 222000；3.东南大学附属中大医院，江苏 南京 210096）

0 引言

心血管疾病（CVD）是一组心脏和血管疾病，包括高血压、冠心病、心力衰竭、心肌肥厚、心律失常等。在全球范围内，心血管疾病是造成人类发病率和死亡率的主要原因，占全球死亡人数的31%左右。数据显示中国CVD患者已达3.3亿人，且患病率仍然持续不断上升，死亡率高于其他疾病[1]。微生物群通过多种复杂的途径产生代谢物，并被证明会影响心血管疾病的相关表型，包括内皮炎症、影响自主神经递质的产生和类似于动脉粥样硬化及血栓易感性的直接过程。伴随着心血管疾病的逐年增加，迫使人们寻求更有效的策略来预防和改变这些心血管疾病代谢紊乱的病理生理学过程。这篇综述讨论了肠道微生物群在心血管疾病发生和发展中的作用，探讨了其影响CVD的可能机制，为微生物群预防和治疗心血管疾病提供重要的理论依据。

1 冠心病

一项针对冠心病患者的研究显示，与对照组相比，牙龈下细菌负荷更高；增加最多的为中间链球菌、血液链球菌、血管链球菌、连翘单胞菌、牙锥菌和牙龈卟啉单胞菌等。因此，这些微生物可能是急性冠脉综合征发展的危险因素。此外，血清流行病学研究发现放线杆菌和冠心病与中风之间存在联系。研究发现冠心病患者肠道菌群的多样性更高，即肠道微稳态的稳定性更高；放线菌门、双歧杆菌属和真杆菌属相对丰度更高[2]。在将CAD患者的肠道菌群移植到无菌小鼠后，小鼠表现为活性氧的生成增加和动脉硬化。机制主要是CAD患者的肠道菌群通过调节次级胆汁酸代谢诱导更高的胆固醇水平，以及通过影响转录水平和增强细胞因子分泌显著诱导异常免疫反应从而促使动脉硬化的形成。冠状动脉粥样硬化是CAD的主要病理改变之一，动脉粥样硬化斑块本身就是一种微生物环境，含有链球菌、假单胞菌、克雷伯菌和肺炎衣原体等微生物，这些微生物可以促进动脉粥样硬化斑块的形成，研究显示主要与氧化三甲胺（TMAO）的产生和胆汁酸代谢有关。TMAO是一种小型有机化合物，在摄入膳食肉碱和磷脂酰胆碱后，在肠道有害菌的作用下血液中的浓度会显著增加，而血浆TMAO水平升高是很多心血管疾病的高危险因素。研究发现在LDLR-/-小鼠移植了来自Caspase1-/-小鼠的促炎症肠道微生物群后，加速了动脉粥样硬化斑块的形成。高脂血症作为冠心病的危险因素之一，其与肠道菌群的关系也受到了广泛关注。给小鼠使用双歧杆菌和植物乳杆菌可显著降低TG、LDL和TC的循环水平，提高HDL水平，提示通过饮食调节肠道微生物可以改变脂质代谢。研究发现高脂血症患者肠道内的拟杆菌和梭菌科均与BMI和甘油三酯呈负相关，并且参与胆汁酸代谢。

2 高血压

肠道微生物群可能通过多种机制影响宿主血压，双歧杆菌、乳酸杆菌、链球菌和大肠杆菌属的细菌可在自主神经系统内产生神经递质，这些细菌患病率的改变可能会改变血管张力，导致高血压或其他心血管疾病。研究表明高血压患者的粪便样本中双歧杆菌、粪杆菌、丁酸杆菌、肠球菌、布氏杆菌、大肠杆菌等菌群的水平降低，而放线菌、链球菌、普氏杆菌、克雷伯氏菌、脱硫弧菌、副杆菌、埃格氏菌和沙门氏菌等的含量较高。研究发现自发性高血压大鼠肠道菌群失调主要与产乙酸和丁酸细菌的减少以及产乳酸菌群的增加有关。有趣的是有一些动物研究表明，无菌大鼠血压升高，强调肠道微生物群在血压调节中的作用，抗生素治疗导致血压升高，这意味着肠道微生物群可能参与调节血压，有些病原菌可能参与高血压的病理生理机制，而另外一些益生菌则参与了高血压改善的分子机制[3]。

3 心力衰竭

心力衰竭是各种心血管疾病发展的终末阶段。最近有证据表明肠道菌群及其代谢物在介导或调节HF病理生理学方面具有潜在意义。HF的肠道假说表明心输出量减少和体循环改变将导致肠道灌注不足和黏膜缺血。反过来，受损的肠道屏障可以通过增加肠道通透性，促进微生物移位，并允许微生物代谢物进入血液循环，引发炎症反应，最终加速HF的发展。通过调查两个独立的横断面队列，学者发现HF患者肠道微生物群的生物多样性降低，15个核心分类群的丰度也发生了改变，尤其是以丁酸生产能力而闻名的毛螺菌科或瘤胃科的分类群相对减少，还发现HF患者的肠道菌群的代谢产物TMAO循环水平升高。通过测量60名轻度HF患者和中重度HF患者与匹配的健康对照受试者的粪便中细菌和真菌（念珠菌属）的数量，发现与正常对照组相比，HF人群体内的念珠菌、弯曲杆菌、志贺菌、沙门氏菌等数目增加，而可能改变肠道菌群的内部因素包括：体液平衡的急性变化、慢性肠道充血、肠道缺血、缺氧和酸碱紊乱、胃肠运动障碍、营养缺乏和各种类型的脂肪摄入[4]。

4 心肌肥厚

心肌肥厚是心血管疾病常见的病理过程。有学者在采用主动脉弓缩窄术（TAC）建立大鼠代偿性心肌肥厚模型后，术后6周发现大鼠的TMAO水平显著升高，主要是因为TAC诱导的大鼠小肠的通透性增加。在培养的心肌细胞中，TMAO治疗可刺激心肌肥大，表现为心肌细胞的细胞面积增加和肥大标记物的表达，包括心钠素（ANP）和β-肌球蛋白重链（β-MHC）。此外，还发现Smad3信号在TMAO诱导的心肌肥厚中被激活，而SIS3对Smad3的抑制减弱了TMAO诱导的心肌肥厚。证明了肠道微生物代谢物TMAO是心肌肥厚发展的关键介质，抑制肠道微生物或生成TMAO可能成为预防和治疗心肌肥大的潜在靶点。在给予心肌梗死大鼠的饮用水添加益生菌后，大鼠表现出显著的左心室肥厚减轻，在整个6周的随访期间，大鼠左心室参数显著改善，包括左心室射血分数的显著改善。有学者发现给大鼠使用小青龙汤有助于减轻肠黏膜损伤，改变肠道微生物群的组成，并增加醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐的水平，最终保留大鼠的射血功能和减轻心肌肥厚水平[5]。

5 心肌梗死

心肌梗死是指由于冠状动脉供血不足导致相应的心肌缺血从而引起的心肌细胞坏死，MI不仅病死率高，其发病率也呈上升趋势。Wu等[6]发现心肌梗死大鼠的肠道菌群丰富度增加，协同菌门、螺旋体门、毛螺旋体科、合养单胞菌科和提西氏菌属的丰度较高。在给心肌梗死大鼠服用植物乳杆菌和乳酸双歧杆菌后，大鼠心肌梗死面积显著减少，心肌功能改善。此外在冠状动脉左前降支结扎的小鼠模型中，口服低吸收抗生素混合物抑制肠道微生物群可显著提高心肌梗死后心室破裂和死亡的发生率。在心肌梗死之前，未经治疗的供体粪便移植的“微生物重建”显著提高了存活率，也表明肠道微生物群参与了早期心肌修复。这些发现为心肌梗死的新治疗策略打开了大门，也为粪菌移植治疗提供了理论基础。

6 结语

大量研究提示肠道菌群在心血管疾病的病理生理过程中发挥着作用，粪菌移植（FMT）正在开启治疗学革命的新时代，推进标准化的FMT也是发展的新挑战，现有的证据显示FMT是一种比较安全的治疗方法，不良反应很少，但也存在如腹部不适、腹泻、便秘、低热和患者依从性差等问题[7]。而哪些菌群对心血管有益或有害，有待深入研究，才可以很好地为下一步具体的治疗提供依据。笔者联合中科院中国科学院微生物研究所开发了一项国家专利技术的粪菌肠溶控释装置，可以很好地降低上述不良反应，为FMT预防心血管疾病的研究提供技术支持。