缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征1例并文献复习

陆 翠，周水阳，肖素芳，马黎斌，范小利

[1.上海交通大学医学院附属松江医院（筹）风湿免疫科；2.上海交通大学医学院附属松江医院（筹）肿瘤血液科；3.上海交通大学医学院附属松江医院（筹）放射科；4.上海交通大学医学院附属松江医院（筹）中医科，上海 201699]

1 病例资料

1.1入院病历患者，女性，69岁，因“手背、足背肿胀伴关节痛20余天”入院。患者2021年10月出现牙龈肿痛，后逐渐双手双足浮肿，并且全身大小关节疼痛，于2021年11月27日入院。既往有高血压、糖尿病史，长期降压、降糖药物治疗。查体：体温 36.6 ℃，心肺腹未见异常。双手背、足背凹陷性水肿，握拳困难，见图1；双手掌指关节、指间关节、腕、肘、肩、踝和跖趾关节肿胀并压痛，活动受限。

图1 患者凹陷性水肿情况

1.2实验室检查血常规正常；C反应蛋白（CRP）102.49 mg/L；红细胞沉降率（ESR）111 mm/h。生化检查：白蛋白 33.53 g/L，肾功能正常；类风湿因子（RF）阴性，抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阴性，抗核抗体（ANA）阴性，可提取核抗原（ENA）抗体阴性，人类白细胞抗原（HLA）-B27阴性；免疫球蛋白正常，补体正常；肿瘤标记物正常；EB病毒检测阴性，巨细胞病毒检测阴性；结核杆菌斑点实验（T-SPOT）阴性。

1.3影像学检查双手、足和踝关节B超：双手手背皮下水肿、双手掌指关节滑膜炎，双手拇指、食指、中指、环指及小指指屈肌腱腱鞘炎，双腕关节滑膜炎，双腕关节指伸肌腱腱鞘炎。双足背部皮下水肿、双足跖趾关节滑膜炎。双踝关节皮下水肿，双踝关节滑膜炎，双胫骨前肌腱、腓骨长肌腱及腓骨短肌腱腱鞘炎。右足磁共振成像（MRI）T2WI见足背、足底及踝后群肌肉广泛高信号，腱鞘周围高信号；增强T1WI见腱鞘增厚伴明显强化，见图2。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）显示：肝左叶局灶性葡萄糖代谢轻度增高区，占位病变待排；双肩、双肩锁、左胸锁、双肘、双腕关节、双手多发小关节、双髋关节、双股骨上段旁、双踝关节、双足跖趾关节多发葡萄糖代谢增高，考虑炎症；双足皮下水肿，见图3。进一步完善上腹部增强MRI未提示肝脏恶性肿瘤。

图2 患者右足磁共振成像图像

图3 PET/CT成像图像

1.4临床诊断与治疗根据临床表现、实验室和影像学检查，诊断为缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome, RS3PE）。予口服醋酸泼尼松（天津信谊津津药业有限公司，国药准字H31020675，规格：5 mg/片）20 mg/次，1次/d；甲氨蝶呤（MTX）（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格：2.5 mg/片）10 mg/次，1次/周，用药1周后四肢浮肿及关节痛好转，于2021年12月10日出院。出院后1个月患者四肢浮肿未完全消退，仍感肿痛不适，加用来氟米特（福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175，规格：10 mg/片）10 mg/次，1次/d，出院后2个月四肢肿胀完全消退，关节痛消失。目前随访8个月，随访截至2022年8月，病情持续稳定。

2 讨论

RS3PE是一种罕见的风湿性疾病，特征是四肢对称性滑膜炎伴凹陷性水肿，对糖皮质激素治疗反应良好[1]。1985年Mccarty等[2]首先描述了这种特殊的风湿病，特点为起病急，老年人多见，无骨侵蚀病变，RF阴性，低剂量类固醇治疗反应良好。RS3PE以男性多见，男女发病比约4∶1，目前国内和国际上多为病例及病例系列报道，日本学者曾报道该病发病率为0.09%[3]，国内尚无流行病学数据。

RS3PE病因尚不明确，以往的研究发现可作为一种特发性现象发生，也可与其他风湿病相关，最常见的是迟发性类风湿性关节炎和风湿性多肌痛[4]。有学者认为，RS3PE是恶性肿瘤相关的副肿瘤综合征，实体及血液系统恶性肿瘤都可合并RS3PE[5-7]。Bucaloiu 等[8]报道12例RS3PE，合并恶性肿瘤4例，淋巴瘤2例，膀胱癌和前列腺癌各1例。亦有报道糖尿病与RS3PE发生有关[9-10]，这两种疾病的关联可能与血胰岛素和/或血糖水平有关，具体机制尚未明确。此外，药物（如利福平、胰岛素）和病原微生物感染（如卡介苗、细小病毒B19等）也可能是RS3PE的诱因[3,4,7]。本例患者发病前有牙龈肿痛，考虑感染可能是发病的诱因。Arima等[11]发现在 RS3PE患者血清中血管内皮生长因子（VEGF）显著升高，VEGF可能促进滑膜血管过多引起滑膜炎，并导致血管通透性增加引起皮下水肿，参与发病。此外，白细胞介素-6[12]和基质金属蛋白酶3[13]也可能参与疾病的发生。

RS3PE多见于60岁以上的老年人，急性起病，平均发病时间11～21 d。典型临床表现为突然发作的双手及双足凹陷性水肿伴疼痛，伴对称性多关节炎，可累及双手掌指和指间关节，以及双腕、肘、肩、颞颌、髋、膝、踝和跖趾关节等，以手和腕关节受累多见；多同时累及上下肢，也可出现仅有上肢或下肢受累者，多对称性起病，也有少部分患者单侧受累；部分患者可出现发热，食欲减退、体质量下降等非特异性症状。

实验室检查无特异性，血常规可有白细胞轻度升高，轻度贫血，血小板轻度升高；多伴ESR和CRP升高；RF阴性，抗CCP抗体阴性，ANA阴性，HLA-B27阴性。部分与肿瘤相关者可出现肿瘤标记物升高。与感染相关者，可检测出相应病原体，注意严重感染可引起噬血细胞综合征，病情凶险，死亡率高，需及早识别。

影像学一般无骨侵蚀表现，主要表现为关节滑膜炎和腱鞘炎，临床上多通过关节超声和磁共振成像识别。关节超声作为一项对软组织水肿、滑膜炎和腱鞘炎等较为敏感且价格相对低廉的检查手段，目前已广泛应用于临床，腕部屈肌和伸肌腱腱鞘炎以及足部伸肌腱的腱鞘炎被认为是RS3PE特征性关节超声表现[3]，还可见滑膜增厚和关节周围积液。MRI亦对软组织炎症较为敏感，RS3PE患者手或足的MRI典型表现为腱鞘炎、滑膜炎、关节腔积液和严重的软组织水肿[5-6]。于PET/CT目前广泛应用于评估恶性肿瘤，18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）可在炎症组织中累积，因此可显示关节炎，于RS3PE患者PET/CT中可见到全身受累关节处18F-FDG的高摄取信号，还可见到沿着腱鞘周围的高摄取信号，提示腱鞘炎以及软组织水肿[1]。相对于超声和MRI的视野局限，PET/CT优势在于可评估全身关节和关节外病变，且可检测到隐匿性癌症病灶。RS3PE的基本病理改变为屈（伸）肌腱腱鞘炎和关节滑膜炎，关于病理的报道少见，原因可能与病理为创伤性检查，滑膜和腱鞘的活检一般需深部取组织，操作不便，目前病理并不作为该病的诊断依据等原因有关。

RS3PE诊断尚无统一标准，目前对该疾病的诊断提出以下要点：①急性起病；②累及老年人（年龄＞50岁）；③对称性多关节炎伴肢端可凹性水肿；④非侵蚀性关节炎；⑤ RF和ANA阴性；⑥糖皮质激素疗效好。在排除其他结缔组织疾病如类风湿性关节炎、风湿性多肌痛等后可作出诊断。

治疗上选择糖皮质激素，一般给予相当于泼尼松剂量10～20 mg/d的糖皮质激素，多数患者在1～3周内症状改善，无合并症者多数可维持缓解，2～3个月内激素逐渐减量[14]。部分患者症状未缓解或在激素减量过程中病情反复，可给予改善病情抗风湿病药（DMARDS）如MTX、羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶和雷公藤等[7-8]。有日本研究者尝试使用托珠单抗治疗并获得良好的效果，但仅为个案报道[15]。该病多数预后良好，如病情反复控制不佳，需警惕潜在的恶性肿瘤发生风险，部分恶性肿瘤可在发病几年后发生。

综上所述，RS3PE是一种临床综合征，特征是多关节炎急性发作伴凹陷性水肿，实验室检查无特异性，影像学检查无关节侵蚀表现，关节超声或四肢MRI 多提示腱鞘炎和（或）滑膜炎，多数对低剂量糖皮质激素反应良好，与肿瘤关系密切，病情控制不佳者需注意排查恶性肿瘤。临床工作中，有必要提高对该病的认识，以便早期诊断，适当及时治疗可显著减轻患者负担，误诊可能导致长期更密集和昂贵的治疗。