血清铁蛋白与抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎疾病活动性及预后的相关性分析

杨淑乔 曹志新 朱剑 张黎明

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)是一种主要累及小血管的全身性自身免疫性疾病[1-2]。即使在发达国家，AAV患者的死亡率仍是普通人群的2～3倍[3]。对患者疾病活动性和死亡风险的评估将有助于制定合适的治疗方案。铁蛋白主要分布于网状内皮系统，以受控方式释放到循环中，维持铁供应及血红蛋白合成的相对稳定。临床上，血清铁蛋白(SF)水平通常被用于诊断体内铁缺乏和超负荷情况，但研究发现，在系统性红斑狼疮[4]、多发性肌炎/皮肌炎[5]、成人Still病[6]等自身免疫性疾病中，同样存在铁蛋白的表达异常，且其表达水平可能与疾病的活动性及预后相关[7]。本研究旨在探讨SF和AAV疾病活动性及预后的关系。

对象与方法

1.对象：回顾性纳入2012年1月～2017年12月在我院首次诊断为AAV的住院患者137例。纳入标准：(1)符合2012年Chapel Hill会议共识[1]和欧洲药品管理局[8]中关于AAV的诊断和分类标准；(2)接受免疫抑制治疗前进行过SF检测。排除标准：(1)合并其他类型自身免疫性疾病；(2)存在可能引起SF异常的其他疾病；(3)嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)。根据SF水平将137例患者分为SF升高组(95例)和SF正常组(42例)。本研已通过我院伦理委员会审核批准。

2.方法

(1)一般临床资料和实验室检查指标收集：一般临床资料包括年龄、性别、BMI、吸烟状况、疾病类型、伯明翰血管炎活动评分(BVAS)、常见受累部位及诱导缓解期治疗方案。实验室检查指标包括SF、血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、血肌酐(SCr)、补体C3和C反应蛋白(CRP)。使用2003年BVAS[9]对基线时疾病活动和器官受累情况进行评估。BVAS≥15分诊断为血管炎活动。Hb<90 g/L定义为中度贫血，Alb<35 g/L定义为低白蛋白血症。SF的正常参考值范围为21.8～274.7 ng/ml。SCr>106 μmol/L和CRP>0.8 mg/dl定义为升高，C3<79 mg/dl定义为降低。

(2)随访：随访数据来自于门诊病历或与患者或其家属的电话访谈。随访结束于2020年5月。研究终点是随访期内的全因死亡。总体生存期定义为从AAV诊断到研究终点或随访结束。记录所有患者的随访时间、死亡人数、死亡原因、总体生存期。

结 果

1.患者一般临床资料：137例AAV患者平均年龄(66.9±12.1)岁，其中男72例(52.6%)，女65例(47.4%)，有吸烟史69例(50.4%)；102例(74.5%)为显微镜下多血管炎(MPA)，35例(25.5%)为肉芽肿性多血管炎(GPA)；中位BVAS为14(10，20)分；呼吸系统(120例，87.6%)和肾脏(102例，74.5%)是最常见受累部位。中位SF水平为440.9(233.2，692.4)ng/ml，共95例(69.3%)患者存在SF水平异常升高，未发现SF水平降低患者。在诱导缓解期，127例(92.7%)患者单纯使用糖皮质激素，91例(66.4%)患者使用糖皮质激素联合免疫抑制剂。

2.两组患者一般临床资料和实验室检查结果比较：SF升高组BVAS、SCr、SF水平及常见受累部位为肾脏患者比例均高于SF正常组，Hb、Alb、C3水平均低于SF正常组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般临床资料和实验室检查结果比较[例,(%)]

3.SF水平升高的危险因素分析：将SF水平升高作为因变量，BVAS≥15分、肾脏受累、中度贫血、低白蛋白血症和CRP水平升高作为自变量，行多因素logistic回归分析，结果显示，BVAS≥15分(OR=4.048)、肾脏受累(OR=3.894)和CRP水平升高(OR=15.269)均是SF水平升高的独立危险因素(P<0.05)。中度贫血(OR=1.852)、低白蛋白血症(OR=0.678)与SF水平升高均无相关性(P>0.05)。

4.预后情况：AAV患者中位随访时间为35.4(4.9，58.8)个月，SF升高组患者为30.3(2.4，53.9)个月，SF正常组患者为46.1(31.4，63.7)个月。随访期间共78例患者死亡，其中35例死于感染，14例死于间质性肺炎，9例死于心脑血管事件，8例死于弥漫性肺泡出血，6例死于终末期肾病，3例死于肺恶性肿瘤，2例死于其他系统的恶性肿瘤，1例死于消化道出血。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示SF升高组患者总体生存期显著低于SF正常组(P=0.008)。见图1。

图1 SF升高组和SF正常组患者kaplan-Meier生存曲线

5.AAV患者全因死亡影响因素的相关分析：单因素Cox回归分析结果显示，年龄≥65岁、SCr水平升高、C3水平降低和SF水平升高均为AAV患者全因死亡的危险因素(P<0.05)。多因素Cox回归分析结果显示，年龄≥65岁、C3水平降低和SF水平升高均为AAV患者全因死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表2

表2 AAV患者全因死亡影响因素的单因素和多因素Cox分析

讨 论

本研究发现，SF水平在AAV患者中异常升高，且与疾病活动性及预后有关。AAV本质上是一种自身免疫异常导致的炎症性疾病，疾病活动状态下炎症反应也更加显著。在炎症反应过程中，各种因素会干扰铁蛋白的合成和清除，从而增加SF水平。相关研究显示，炎症因子反应可上调巨噬细胞合成与释放铁蛋白的能力[10]，与此同时，炎症导致的细胞损伤和凋亡使得细胞内的铁蛋白被释放至胞外，进入循环导致SF水平升高[11]。因在统计过程中发现C3、SCr这两个指标和肾脏受累存在共线性，影响logistic回归分析结果，因此在进行危险因素分析时仅纳入了BVAS、CRP及肾脏受累这3项因素。本研究结果发现，超过一半的AAV患者在首次就诊时存在SF异常升高，血管炎活动(BVAS≥15分)、CRP水平升高均为其升高的独立危险因素，进一步证实铁蛋白与急性免疫炎症反应有关。此外，本研究结果还显示，肾脏受累是SF水平升高的独立危险因素。国外一项针对系统性红斑狼疮的研究显示，肾脏受累患者SF水平显著高于无肾脏受累患者[12]，我国学者也有同样发现，并证实SF在一定程度上能够反映肾脏病理损害程度[13]，但其具体机制尚未明确，有待进一步研究探讨。

既往研究报道年龄≥65岁[14]、血C3水平降低[12]均为AAV全因死亡的独立危险因素，本研究结果与此前报道一致。此外，本研究首次报道了基线SF水平与AAV患者的预后相关。这一关联并不能完全由炎症反应程度和肾脏受累解释，因为在对BVAS、SCr等因素进行调整后，SF和AAV患者全因死亡的关联依然存在，提示SF水平升高是AAV患者全因死亡的独立危险因素。既往研究表明，SF从受损细胞泄漏过程中会失去大部分铁，这种释放的铁处于非配体形式，会进一步刺激细胞损伤[13]。此外，越来越多的证据表明铁蛋白参与炎症循环。动物实验发现细胞外铁蛋白可作为促炎介质，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)诱导的核因子κB(NF-κB)信号通路，导致包括诱导型一氧化氮合酶、IL-1β和调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(RANTES)等多种促炎介质的mRNA和蛋白质表达增加[15]。因此我们猜测，在AAV患者中，SF不只是疾病的产物，同时也参与了疾病的发展过程。

综上，本研究发现SF水平与AAV患者疾病活动有关，并首次提出基线SF水平是AAV患者全因死亡的独立危险因素。本研究不足之处在于首先是回顾性单中心研究，可能存在选择性偏倚；其次，未对治疗前后SF水平进行动态观察。未来还需要多中心、前瞻性、大样本研究来进一步验证SF在AAV中的临床价值。