基于产业人才培养的《生化反应工程》教学创新*

黄 皓，杨忠华，周 卫，左振宇，刘建忠

(武汉科技大学,化学与化工学院生物工程系，湖北 武汉 430081)

为积极促进高等教育与经济社会发展紧密结合，优化人才培养结构和资源配置，深化人才培养模式改革，湖北省教育厅于2011年开始启动高校战略性新兴(支柱)产业人才培养计划，其培养目标以培养创新能力强、适应经济社会发展需要的应用型、复合型工程技术人才为特点，为省内新兴支柱产业的发展提供强有力的人才支撑。

生物技术是21世纪具有巨大发展潜力的前沿高新技术，生物产业已成为湖北省新兴支柱产业之一。武汉科技大学生物工程专业于2014年成为湖北省实施战略性新兴(支柱)产业人才培养计划的试点专业之一。为实现产业人才培养计划的培养目标，武汉科技大学生物工程系以“注重专业基础，强化工程应用”为指导思想，对生物工程专业的现有理论课程和实践教学体系进行了调整、更新和优化，旨在培养具有生物产业背景的能适应湖北省国民经济建设需要，德、智、体全面发展，具备扎实的生物工程学科的专业知识，具有深厚的人文素养和宽广的国际视野，能在生物制造领域工作的高素质应用型、复合型人才。

随着现代生物技术产业化的不断发展，一门以生物学、化学、工程学、计算机与信息技术等多学科为基础的交叉学科——生化反应工程学应运而生。作为生物工程专业的学位课和核心课程之一，生化反应工程以生化反应动力学为基础，将传递过程原理、反应动力学原理、设备工程学、过程动态学以及最优化原理等相结合，围绕酶促反应动力学、细胞反应动力学、生化反应器传递过程、生化反应器设计、优化与放大等核心问题进行系统研究。

在该课程的传统教学中，一方面由于作为课程基础的动力学和传递计算内容繁杂，且涉及高等数学的微积分原理和方法，导致学生在一开始进入该课程的学习时带有畏难情绪，尤其对于动力学推导过程觉得晦涩难懂，难以理解相关原理，使得学生对于该课程基础理论的掌握较为薄弱，对于课程的学习兴趣也难以进一步被激发。另一方面，生化反应工程本身强调工程观点及其在生化加工过程中的应用，尤其是对于生化反应过程的分析与开发，而传统的课程教学中课程理论与工程实践不能做到有机融合，难以体现生化反应工程着重解决共性的工程技术问题的学科特性。因此，如何激发学生的学习兴趣，强化培养课程学习中的工程应用和创新能力，成为教学中面临的重大课题。

借助生物工程专业获批“战略性新兴(支柱)产业人才培养计划”的契机，生化反应工程教学团队以“注重专业基础，强化工程应用”为指导思想，从理论教学内容的优化与更新、课程实践教学体系的创新两方面进行了有益的探索性教学改革。

1 基于专业基础夯实的理论课程内容调整与优化

国内部分院校的生物工程专业所开设的生化反应工程本科课程始于20世纪90年代中期，迄今已有二十余年历史[1]。作为生物工科专业的核心课程，其主要内容是以生化反应动力学为基础，将传递过程等化学工程原理与方法和生化反应过程特点结合，研究生化反应器的设计、放大和生化反应过程的优化操作与控制。目前的生化反应工程学科已发展至较为成熟的阶段，课程的主干内容也相对稳定。因此，笔者认为，对于课程内容的调整与优化的切入点应放在如何进一步强化生化反应本征动力学特性与生化反应器动力学特性之间的内在联系的逻辑性方面。正是基于这样的考虑，我们对课程内容进行了一定范围和程度的调整与优化。

1.1 以生化反应动力学特性为骨架建立课程体系

在三个层次的生化反应动力学中，本征层次的酶催化反应与细胞反应动力学的特性是宏观层次的生化反应器动力学(包括操作条件、操作方式和型式选择与优化)的基础。课程内容在此部分的重点也集中在如何将酶催化反应和细胞反应的本征动力学与生化反应器宏观动力学有机联系起来。

1.1.1 酶反应动力学

对于酶反应的本征动力学，多底物、可逆反应、变构酶等复杂的酶反应动力学部分略去不讲，教学的重点放在单底物的酶动力学部分。无抑制的单底物酶动力学主要包括推导米氏方程的快速平衡和拟稳态两种经典理论的比较、米氏方程的动力学特性分析以及主要动力学参数的求取上。有抑制的酶本征动力学则主要包括竞争抑制、非竞争抑制和反竞争抑制三种可逆抑制方式的抑制机理和动力学特性比较。

同时，为了加深学生对基于本征动力学的工程应用的理解，我们尝试将酶的本征动力学与酶反应器动力学进行关联。鉴于底物浓度为米氏方程中决定酶反应器操作特性的关键变量，故基于反应器操作特性的动力学特征可描述为在底物浓度变化下的对最大反应速率的趋近，在此基础上即可对酶反应器的反应过程进行优化设计[2]。对于固定化酶动力学，由于动力学方程形式和推导过程过于繁琐，则将重点放在内外扩散效应对固定化酶的反应速率影响上，尤其突出“传递”因素在固定化酶表观动力学中的决定性作用。

1.1.2 细胞反应动力学

细胞反应动力学在动力学层次上属于细胞水平，虽然本质上属于酶反应过程，但与酶动力学相比，其多途径反应的复杂性导致难以建立简洁的数学模型来定量描述实际的细胞反应。因此细胞本征动力学的教学重点放在对经过简化之后的均衡生长的确定论模型的解释和应用上，主要包括细胞反应的计量学、非结构模型特性以及底物消耗和产物生成动力学。

此外，细胞反应独有的自催化特性为建立细胞本征动力学与细胞反应器动力学的联系提供了重要依据。细胞的自催化特性决定了细胞密度与细胞生长和产物合成在一定范围内呈正相关效应，而连续操作方式下的全混式细胞反应器的返混操作可以通过在一定范围内减小稀释率以提高细胞浓度水平，上述特性为我们将细胞反应动力学与细胞反应器的连续操作方式进行关联提供了理论依据，也为更深入认识和理解连续操作全混式反应器的动力学原理和在生产实际中的优势奠定了基础。同时，在借鉴了荷兰著名生化反应器学者Van’t Riet编著的研究生教材Basic Bioreactor Design中有关细胞得率系数(包括细胞对底物的得率系数YX/S、对氧消耗的得率系数YX/O、对碳的得率系数YC以及产物得率系数YP/S)在细胞反应动力学线性方程中的意义的基础上[3]，在教学中将此部分作为重点进行解释和讨论，并强调了产物得率与细胞生长速率和细胞浓度这两个关键的参数之间的不同关系和分类及其在实际应用上的重要意义。

1.2 基于生化反应器传递特性与混合特性的比拟放大

生化反应工程作为生化反应过程开发的工程理论基础，对实验室的研究成果放大到工业规模装置上进行工业化生产起着至关重要的作用。因此，在以生化反应动力学特性为骨架建立起课程体系后，还需要对作为生化过程核心装置的生化反应器的传递和混合特性原理作进一步的阐明，并将其与反应器比拟放大的内在联系作为此部分的重点教学内容。

1.2.1 生化反应器的传递特性

生化反应器的传递包括质量(底物基质、产物和氧)和能量(热量)传递，其理论基础仍然来自化工传递过程。由于影响传递过程的因素繁杂(主要包括流动模型、流体粘度与组分浓度、流体密度以及物料颗粒尺寸等)，一直以来是生化反应工程教学的难点。为了更好地开展生化反应器传递特性的教学，厘清教学思路，对于传递特性本质的探讨理应成为该部分的教学重点。

众所周知，传递特性的本质与流体力学原理息息相关。早在1991年，Van’t Riet等就在Basic Bioreactor Design中将最小湍流漩涡长度的概念引入到了流体力学理论中，而国内的传统教学往往忽略了流体力学在生化反应器传递机制中的重要性。由于最小湍流漩涡长度等效于能量密度，且与通气和搅拌功率、溶氧单位体积传质系数以及混合强度有密切关联[4-5]，因此我们在生化反应器传递特性的教学过程中尝试引入了最小湍流漩涡长度的有关理论，并结合机械搅拌桨叶端速度、积分剪切因子、能量输入密度和空间平均速度梯度等流体力学中的重要概念，对生化反应器的传递特性进行逻辑性较强的系统性分析，加深了学生对生化反应器传递原理的理解，强化了学生对生化反应器传递过程特性及其在工程实际中的应用等方面的全面掌握。

1.2.2 生化反应器的混合特性

除了传递特性，反应器的混合特性对生化反应尤其是细胞反应的影响也是国际生物技术界的研究热点之一。对于酶反应，混合特性的影响相对直接和简单，酶、底物和产物浓度的分布通过动力学方程直接与酶反应速率关联，这部分教学内容对于学生比较容易接受。对于细胞反应，问题则要复杂得多，反应器的混合特性对细胞生长和代谢的影响和细胞的诸多生长环境参数(温度、pH、溶氧浓度、基质浓度、产物浓度、细胞浓度)密切相关，又由于细胞的自催化特性，其内部可以通过酶反应调控和基因表达调控来自我调节，外部和内部的相互作用引起细胞生长和代谢的响应，这一点在反应器的比拟放大环节显得尤为复杂和困难。因此，在讲述反应器放大原则和方法时，我们尝试增加了一些关键的知识点，包括反应器中溶氧浓度和限制性碳源基质浓度分布对细胞代谢的影响、基于传递过程参数分析的放大反应器的性能评估等，并将其与经验放大法有机结合，使得学生在放大理论和放大计算方法上都能较好地掌握和应用。

生化反应工程作为以工程学为基础的应用性交叉学科，其学科的主要理论骨架虽然已较为成熟，但很多前沿的研究仍在不断进行中，推陈出新的研究成果也在不断为该学科补充新的理论并指导新的实践，使得生化反应工程学科始终保持着蓬勃的朝气和活力。诸如反应器的流体力学计算、新型反应器的混合性能分析等[6-7]，其关键性的研究进展和成果均可以作为生化反应工程课程理论教学的进一步拓展，从而拓宽学生的视野，提高产业人才培养计划所需的学生创新能力和素质。

2 基于强化工程应用的课程实践教学体系的创新

战略性新兴(支柱)产业人才培养计划的启动旨在弥补生物技术产业化的应用型生物工程专业人才的缺口。这就要求我们在人才培养的过程中，进一步加大实践教学环节的比重，以利于提高学生运用现代科学技术解决工程实际问题的能力。生化反应工程作为一门工程类的课程，具有很强的实践性和应用性，实践教学环节作为生化反应工程教学体系的重要组成部分，在激发学生创新意识和培养学生实践和应用能力等方面具有重要的意义。在强化工程应用的指导思想下，构建递进式的由实验技能培养和工程能力训练组成的实践教学环节，加强对学生创新能力和工程应用能力的培养。

2.1 课程实验教学创新

实验技能培养是课程实践教学环节的第一阶段，以巩固和提高学生的基础能力为主要目标。传统的生化反应工程课程实验拘泥于单一的验证性实验，不利于培养学生分析和解决问题的综合运用能力。生化反应工程教学团队对课程实验内容作了调整和升级，采用循序渐进的形式，以工程为主线，按照均相酶动力学、固定化酶动力学、细胞反应器动力学、反应器传氧特性和反应器的混合特性构建实验内容模块，以模拟科研的方式组织实验教学，为期三周，使学生在对生化反应动力学特性、生化反应器的物质传递与混合性能等理论教学内容理解的基础上，将所学理论与实践操作有机结合，通过实验技能的锻炼进一步提高工程应用能力。

2.1.1 验证性实验

单元操作验证性实验旨在考查学生基本的实验操作技能，并通过验证性实验的完成进一步理解和掌握相关基本概念和原理。由教师讲解实验相关知识和实验要求后，安排学生分成5-6人小组进行相关实验。对于验证性实验，明确要求组内学生都要动手操作并独立完成实验。单元操作验证性实验目前设置了碱性磷酸酶动力学参数的双倒数法测定、亚硫酸钠氧化法测定气液接触过程的体积传质系数kLa、连续搅拌槽式反应器停留时间分布的测定三个实验。上述实验项目针对性较强，实验操作相对简单，学生按照已有的实验方案可以快速进行操作验证，有助于深入理解均相酶动力学参数的基本概念和动力学特点，通气、搅拌等因素对反应器内氧传递过程的体积传质系数kLa的影响机制以及流体混合特性与反应器操作方式的关系。

2.1.2 综合性创新实验

在设置验证性实验的基础上，我们将科研项目中部分研究内容与课程实验有机融合，设置了两项综合性创新实验。一项是黄素依赖型胸苷酸合成酶的固定化与催化活性研究[8-9]，该实验涵盖了酶的固定化原理、方法和固定化酶的催化反应特性及影响因素等内容，要求学生通过相关文献查阅，自主设计实验方案，包括适宜的固定化方法的选择、固定化条件的优化、固定化黄素依赖型胸苷酸合成酶的催化特性以及分配效应、扩散限制效应等固定化酶动力学的影响因素探究。另一项是黄素依赖型胸苷酸合成酶工程菌的培养过程中反应器性能的测定，该实验涵盖了BSTR(间歇式搅拌槽反应器)和CSTR(连续式搅拌槽反应器)的操作过程、菌体在反应器中生长的规律以及BSTR和CSTR的性能比较，学生通过该实验的完成能够积累不同操作方式反应器的操作经验，深入理解工程菌高密度培养的环境因素以及BSTR和CSTR的优劣比较。

综合性创新实验8-10人一组，要求组内学生进行分工合作，以团队的形式完成两项综合实验。通过综合实验训练，使学生对从上游到下游的整个生化过程有了更为全面、系统的理解，激发了学生的学习兴趣，开阔了学科视野，初步建立起创新思维，提高了学生的工程应用和科研能力，也有效提升了学生的团队协作能力，为毕业以后步入工作岗位或继续深造奠定了坚实的基础。

2.2 课程实践教学基地建设

为改变学生工程能力较为孱弱的现象，进一步加强理论与实践的联系，更好地将生化反应工程课程的理论知识融入到实际工艺过程，我们与劲牌有限公司采用校企合作的方式建立了大学生实习实训基地。劲牌有限公司以保健白酒为其核心产品，原酒酿造工艺和生产流程与生化反应工程学科的基础理论紧密关联。学生通过为期四周的生产实习实训，理解保健酒的基本概念和特点；了解原酒(小曲白酒)自动化酿造工艺，包括小曲白酒生产的基础理论、小曲白酒所用原料和菌种的特性、白酒酿造工艺流程和发酵罐的性能与构造；了解中药数字化提取工艺，包括所选用中药材的主要种类、中药数字化提取的方法和流程、提取罐的性能与构造以及指纹图谱技术在中药数字化提取中的作用。在生产实践中培养对所学生化反应工程知识的应用能力，进一步加深了学生对教学内容的理解和掌握，使学生的工程应用能力得到显著的提升。

3 结 语

生化反应工程作为一门以工程学为基础的生物工程专业核心课程，其实践性和应用性较强的特点对课程教学提出了更高的要求。在“注重专业基础，强化工程应用”的指导思想下，通过对生化反应工程理论和实践教学内容和体系的调整、优化与改革，使学生更为深入理解和全面掌握扎实的生物过程工程的专门知识，符合生物工程专业“战略性新兴(支柱)产业人才培养计划”对工科专业学生实行因材施教的要求，也是新时代生物工程工科教学建设的重要组成部分。