三氯异氰尿酸氯代合成3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸

邓方坤，危云云，胡居吾，翁雅青，张琳，张鹏*

（1.江西省科学院应用化学研究所，江西南昌 330096；2.江西新龙生物科技股份有限公司，江西宜春 336000）

氯虫苯甲酰胺（化合物1）是一种重要的双酰胺类杀虫剂产品，于2000年由美国杜邦公司开发，自上市以来，广泛应用于水稻、大豆、玉米、棉花、果蔬等作物虫害防治[1]。氯虫苯甲酰胺具有高效、低毒的特点，已经成为世界上应用最广泛的杀虫剂产品，2021年销售额约为18亿美元[2-3]。3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（化合物2）是氯虫苯甲酰胺的关键中间体。许良忠等对化合物2上的吡唑环进行氯代，开发了二卤代吡唑酰胺化合物（化合物3），具有和氯虫苯甲酰胺相当的活性[4-5]。化合物3的关键中间体为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸（化合物4），可以由化合物2在磺酰氯（SO2Cl2）氯代反应条件下得到[4]。但是该反应收率低，副反应多，剩余过量的磺酰氯不易除去，容易产生焦油状杂质。关于吡唑杂环上的氯代反应，有多篇文献报道，包括使用次氯酸钠等进行氯代。三氯异氰尿酸（化合物5）属于氯代异氰尿酸类化合物，是较重要的漂白剂、氯化剂和消毒剂，广泛用于工业循环用水、游泳池水、医院以及餐具等的杀菌[6]。各化合物的结构式如图1所示。

图1 本文涉及化合物结构式

本文使用三氯异氰尿酸对3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸在乙酸乙酯溶剂下回流进行氯代反应，得到3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，HPLC检测转化率为98%，实验产率为91%。反应干净，简单，适合大规模工业化生产。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂

3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸为自制，纯度95%；三氯异氰尿酸，纯度97%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；乙酸乙酯，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；甲醇，色谱纯，国药集团化学试剂有限公司；实验用水为去离子水。

1.2 仪器

TWCL-T1000ML磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；R-100旋转蒸发仪，瑞士Buchi公司；LC-20AT液相色谱仪，日本岛津公司；Shim-pack GIST C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），日本岛津公司；1260-6120液质联用仪，配备色谱柱，美国安捷伦公司；AVANCE NEO 400M核磁共振仪，瑞士布鲁克公司。

1.3 试验方法

1.3.1 液相监测方法

流动相为甲醇∶水（0.5% H3PO4）=55∶45（体积比）；流速1.0 mL/min；检测波长254 nm；采样时间20 min；柱温 30 ℃；进样体积 10 μL。

1.3.2 合成方法

在1 000 mL三口瓶中依次加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸171.17 g（0.566 mol）和乙酸乙酯588 g，搅拌均匀，呈悬浮状。加入三氯异氰尿酸51.84 g（0.216 mol），77 ℃加热回流。回流过程中取样，用HPLC检测反应进度。反应5 h后，50 ℃旋蒸除去乙酸乙酯溶剂，得黄白色固体。向固体中加入水800 mL，在60 ℃水浴中加热搅拌1.5 h后趁热抽滤，再重复2次。得到白色固体滤饼，烘干得到白色固体3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸173.4 g，产率91%。

2 结果与分析

2.1 HPLC检测反应结果

如图2（a）所示，起始物3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸出峰时间为8.937 min。与三氯异氰尿酸反应5 h，根据HPLC液相色谱结果，如图2（b）所示，3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸出峰时间8.954 min，仅剩下1.3%尚未反应，98%的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸转化为3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，出峰时间15.268 min。

图2 化合物2与化合物5反应生成化合物4的液相色谱图

2.2 化合物4谱图鉴定结果

产物经HPLC检测，归一化纯度98%。液相色谱质谱联用m/z=338，[M+H]+，理论值平均分子量337。质谱图见图3。

图3 化合物4的质谱图

核磁共振波谱鉴定见图4，1HNMR（400 MHz,DMSOD6）：8.57～8.58（1H，dd，J1=4 Hz，J2=1 Hz），8.27～8.29（1H，dd，J1=8 Hz，J2=1 Hz），7.69～7.72（1H，dd，J1=8 Hz，J2=4 Hz）；13CNMR（400 MHz，DMSOD6）：158.06，148.57，147.93，140.21，133.58，129.06，128.32，127.78，116.12。13CNMR（400 MHz，DMSOD6）：158.06，148.57，147.93，140.21，133.58，129.06，128.32，127.78，116.12。

图4 化合物4核磁共振波谱图

3 结论

使用三氯异氰尿酸对3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸在乙酸乙酯溶剂下回流进行氯代反应，得到3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸，HPLC检测转化率为98%，实验产率为91%。产物3-溴-4-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸HPLC纯度98%，反应干净、简单，适合大规模工业化生产。