维生素D与多囊卵巢综合征关系的研究进展*

陈欢 刘秀 葛红山

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种妇科常见的内分泌代谢紊乱性疾病，发病机制尚不明确，发病特性具有高度异质性，临床上主要以雄激素分泌过多、卵巢多囊改变、少排卵或无排卵、胰岛素抵抗等为特点。据2003 年鹿特丹诊断标准，全球范围内不同地区PCOS 患病率达2%～26%[1]，而在我国育龄期妇女中患病率约为5.6%[2]，严重影响了女性生命健康和生活质量。一项荟萃分析表明，PCOS 患者中普遍存在维生素D缺乏，维生素D 可能参与了PCOS 疾病的发生与发展，维生素D 缺乏程度可能加重PCOS 患者的胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症（HA）等代谢紊乱[3]。本文从维生素D 与PCOS 的两个主要表征IR、HA及维生素D 受体（VDR）与PCOS 的关系进行综述。现报道如下。

1 维生素D的代谢

维生素D（vitamin D，VD）是体内不可或缺的脂溶性维生素，对人体内钙磷代谢、预防骨质疏松至关重要。研究发现，维生素D 还具有预防肾损伤、心血管疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠期并发症等作用[4]。大约95%的维生素D 是通过皮肤依赖阳光照射而形成，只有少量的维生素D 是通过饮食和膳食补充剂获得的。从皮肤或饮食中获得的维生素D 在血清中与维生素D 结合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）结合，转运至肝脏，在肝脏中维生素D 被25-羟化酶转化为25-羟基胆钙化醇[25-（OH）D]（钙化醇），25-（OH）D 被肾脏中的1α-羟化酶代谢为具有生物活性的1，25-二羟基维生素D[1，25-（OH）2D3]（骨化三醇）[5]。1，25-（OH）2D3通过与VDR 化学结合发挥生物活性。

1，25-（OH）2D3的产生受1α-羟化酶的影响，该酶的表达受甲状旁腺激素（PTH）、低钙低磷血症的影响，同时也受1，25-（OH）2D3本身和成纤维细胞生长因子23（FGF23）的抑制[6]。虽然1α-羟化酶主要在肾脏中表达，但该酶也在骨骼、乳房、胎盘和前列腺等组织中发现，说明1，25-（OH）2D3在非肾组织中也有产生[6]。最后，在肾脏中，24-羟化酶将25-（OH）D 和1，25-（OH）2D3转化为一种非活性化合物，即骨化酸，骨化酸可溶于水，可通过胆汁排出[5]。血清25-（OH）D 被认为是维生素D 状态的最佳测量指标，其循环半衰期长（2～3 周）且较稳定。

2 维生素D与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与HA 被认为是PCOS 患者最主要的代谢紊乱之一，会增加患者糖耐量异常、2 型糖尿病以及心血管疾病等风险，同时被认为是PCOS重要的病理生理基础。研究发现，与维生素D 水平充足的PCOS 患者相比，PCOS 合并维生素D 缺乏的患者葡萄糖耐受不良的发生率更高[7]。然而国外一项荟萃分析显示，维生素D 缺乏的PCOS 患者空腹血糖水平显著降低，但空腹胰岛素浓度和稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）无显著影响[8]。通过高胰岛素-正常血糖钳夹实验对PCOS 患者胰岛素敏感性的进一步评估并没有证实这种相关性[9]。但有研究发现，维生素D 和钙的补充治疗可以降低合并维生素D 缺乏的PCOS 患者的胰岛素抵抗，从而改善患者的健康状况[10]。

关于维生素D 影响PCOS 疾病的胰岛素抵抗机制，尚不明确，但有研究表示，维生素D 反应元件位于人类胰岛素受体基因的启动子中，维生素D 作为化学信号刺激胰岛素受体的表达，促进胰岛素对葡萄糖转运的反应，从而对胰岛素的作用产生积极影响[11]。维生素D 也可以通过降低肾素-血管紧张素系统的过度活跃，改善胰腺β 细胞的功能，又可以通过调节钙通道的开启和关闭来影响胰岛素分泌[12]。此外，在动物模型中发现，与单纯补充维生素D 相比，补充维生素D 和L-半胱氨酸（谷胱甘肽前体）能正向上调肝脏中的维生素D 调节基因（VDBP/VD-25 羟化酶/VDR）和肌肉中的葡萄糖代谢基因（PGC-1α/VDR/GLUT-4），提高维生素D水平并降低血液中的炎症反应及胰岛素抵抗[13-14]。而维生素D 被证明可以增加谷胱甘肽水平，从而减少体内氧化应激反应[15]。维生素D 缺乏还可以导致甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高，从而提高细胞内钙水平。细胞内钙水平的升高会以剂量依赖性方式诱导脂肪细胞脂解，导致异位脂质沉积，进而降低胰岛素的敏感性[16]。维生素D 也可以使与胰岛素抵抗相关的炎症细胞因子失活[17]，降低慢性炎症对PCOS 患者的影响，从而改善PCOS患者的临床症状。

据研究报道，维生素D 还可能通过增加SIRT1水平和活性来改善胰岛素抵抗[18-19]。Sirtuins 是一组依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的酶，主要功能是蛋白质去乙酰化，从而调节多种细胞过程，包括体内物质代谢、线粒体稳态和程序性细胞死亡机制[20]。其中，SIRT1 影响肝脏、胰腺、肌肉和脂肪组织中许多葡萄糖代谢步骤，主要调节因子是SIRT1激活状态中的去乙酰化形式的PGC-1α。SIRT1 还可以通过降低蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）活性来改善胰岛素抵抗情况下的胰岛素敏感性[21]。也可以是通过去乙酰化使STAT3 失活，STAT3 在正常条件下抑制糖异生基因的转录，从而调节糖代谢[22]。一项研究中发现，在标准饮食条件下，与对照组小鼠相比，脂肪细胞特异性SIRT1 敲除的小鼠（ATKO）在脂肪组织中呈现低级别慢性炎症，并伴有葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗[23]。

3 维生素D与HA

HA 是PCOS 的典型特征之一，主要表现为血清雄激素水平升高、多毛及痤疮等。其中高达90%的PCOS 患者存在HA[24]。有研究表示PCOS 患者出现HA 症状，雄激素受体介导的信号转导发挥重要作用[25]。据报道，在调整了PCOS 妇女的年龄、体脂率、HOMA-IR 和超敏C 反应蛋白（hs-CRP）后，维生素D 水平与总睾酮、性激素结合球蛋白（SHBG）或雄激素指数（FAI）之间并没有相关性[24]。但另有研究发现，PCOS 妇女中维生素D 与体内SHBG水平正相关，与总睾酮、FAI 呈负相关[26]。而Wehr等[27]研究报道，维生素D 与总睾酮、游离睾酮和FAI 无关，但与SHBG 显著相关。由于样本量、种族以及实验设计尽不相同，目前就维生素D 与HA的相关研究结论不一。

据研究显示，维生素D 可能是直接影响卵巢中芳香化酶的活性，从而影响血清睾酮的浓度[28]。一项动物模型实验研究发现，与野生型小鼠相比，VDR 敲除的小鼠卵巢芳香化酶活性较低，其原因是芳香化酶的关键调节因子CYP19 基因表达降低[28]。维生素D 也可能是间接影响了芳香化酶的活性。PCOS 患者的抗缪勒氏激素（anti-Mullerian hormone，AMH）水平升高，从而会降低卵巢中芳香化酶活性[29]，AMH 可能与PCOS 妇女的睾酮浓度呈正相关。研究发现，AMH 与维生素D 受体基因多态性（Fok1 和Apa1）有关，但与维生素D 水平无关[30]。既往有研究发现，AMH 基因启动子序列中存在维生素D 反应元件[31]。同时Al-Bayyari 等[32]的临床试验发现，予PCOS 患者补充维生素D 后，总睾酮的水平、多毛症评分和FAI 明显下降，维生素D、SHBG 的水平显著增加。其他研究也发现，维生素D 缺乏的PCOS 患者通过补充维生素D 制剂能够降低血清中睾酮浓度[33-34]。另外，PCOS 患者17α-羟化酶/17，20-裂解酶（cytochrome P450 17，CYP17）的活性增加，从而导致雄激素合成增多[35]。CYP17A1 基因编码17α-羟化酶和17，20-裂解酶，有研究显示CYP17A1 基因多态性与维生素D 水平之间也存在关系[36]。

4 维生素D受体与PCOS的关系

VDR 是一种配体依赖的转录因子，主要位于靶细胞的细胞核中，介导维生素D 的基因组行为。VDR 通过与视黄醇X 受体（RXR）形成异源二聚体，再与靶基因启动子区域的维生素D 响应元件（VDREs）结合。维生素D 与其受体结合，参与了大约3%的人类基因组的转录调控。VDR 广泛分布于体内各个组织，如垂体、甲状腺、胰腺、卵巢、胎盘及子宫内膜等[5]。VDR 基因位于12q13 号染色体上，现被认为是PCOS 的重要候选基因。针对VDR基因研究较多的功能位点为FokI（rs2228570）、BsmI（rs1544410）、ApaI（rs7975232）和TaqI（rs731236），除FokI 位于2 号外显子，其余均位于第8～9 号外显子之间[37]。据研究报道，VDR ApaI“AA”基因型与PCOS 患者的睾酮水平有关，而ApaI“CC”基因型导致患者不孕风险增加[38]。VDR FokI“AG”基因型也与睾酮水平升高显著相关[39]。还有研究表明，VDR BsmI“Bb”基因型似乎是PCOS 风险降低的标志[40]。另外在PCOS 患者中，BsmI“bb”基因型的血清VD 水平高于“Bb/BB”[41]。众多研究表明，与对照组相比，VDR TaqI“CC”型多见于PCOS 组，而与T 等位基因纯合型相比，CC 和TC 基因型的PCOS 女性的体重指数、空腹胰岛素、HOMA-IR、雄激素水平较高[42-44]。尽管VDR 基因多态性与PCOS患者生化及临床表现存在关系，但各个学者的研究存在分歧，对于VDR 基因多态性如何参与PCOS 疾病发生机制，仍需要大量样本进一步研究。

综上，对于PCOS 患者而言，体内维生素D 水平变化与该疾病的发生发展确实存在联系。部分患者补充维生素D 制剂后，可以改善PCOS 患者胰岛素抵抗、HA 及肥胖等症状，并可以提高生殖能力。但现阶段的研究水平有限，针对维生素D 如何对PCOS 疾病产生影响尚未得出明确结论。了解维生素D 水平与PCOS 患者症状的关系，对治疗和预防多囊卵巢综合征的进展具有重要的临床意义，其补充维生素D 可能为多囊卵巢综合征的联合治疗提供一种新的治疗方法。