益气活血通络法联合氯沙坦及螺内酯对冠状动脉微血管病变患者左心室重构及心功能的影响

钟 娜,欧阳文,武梦依,王玉林,郑朝阳

(1. 广州中医药大学顺德医院,广东 佛山 528311;2. 广东省中医院大学城分院,广东 广州 510006)

冠状动脉微血管病变(CMVD)是一种冠状前小动脉和小动脉的结构及功能发生异常所致的心肌缺血综合征，该症是引起“无复流”现象的主要风险因素，并与心血管事件发生率密切相关。有研究发现，CMVD可引发心肌小梗死灶，同时反复多次的微血管阻塞会促进心室重构，降低患者心功能，导致临床预后不良[1]。目前如何逆转心室重构、改善心功能是治疗CMVD的重点及难点。氯沙坦可改善血管紧张素Ⅱ所致的各种生理和病理改变，螺内酯具有增强心肌收缩力、扩张冠状动脉等作用[2]，二者是治疗CMVD的主要用药，但效果有限。中医认为胸痹气虚挟血瘀是CMVD的根本病机，以气虚、阳虚为本，以血瘀阻络为标[3]。本研究观察了益气活血通络法联合氯沙坦及螺内酯治疗CMVD的疗效及对患者左心室重构、心功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合第5版《实用心脏病学》[4]中的诊断标准，且经临床表现、影像学检查确诊；②临床表现为劳力性心绞痛症状，心绞痛发作每周2次以上，加拿大心血管协会心绞痛分级(CCS)Ⅰ～Ⅲ级；③有心肌缺血客观证据，24 h动态心电图显示病情发作时ST段压低，冠状动脉造影正常，未见心外膜下冠状动脉狭窄；④冠脉内多普勒血流导丝检查冠脉血流储备(CFR)<2.0；⑤中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中气虚血瘀络阻型的诊断标准，症见胸闷，气短，胸痛，心悸，面色紫暗，失眠，自汗，神疲乏力，舌质紫暗，或有瘀点瘀斑，舌少苔或无苔，脉细涩；⑥美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；⑦病程3～12个月；⑧年龄42～75岁；⑨患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴严重心肝肾功能障碍、血液系统疾病、免疫功能障碍者；②其他病因所致的胸痛症状者；③伴呼吸衰竭、显著肺动脉高压及难以控制的严重高血压者；④对本研究用药过敏者；⑤伴冠状动脉痉挛、心肌病、心脏瓣膜病等其他心脏疾病者；⑥妊娠及哺乳期妇女。

1.3一般资料 选择2021年1—11月在广州中医药大学顺德医院治疗的84例冠状动脉微血管病变患者，按随机平行法将患者分为2组：观察组42例，男18例，女24例；年龄43～75(61.4±2.6)岁；病程3～11(8.62±1.58)个月；合并糖尿病10例，高血压17例，高胆固醇血症8例。对照组42例，男17例，女25例；年龄42～73(62.9±2.4)岁；病程4～12(8.31±1.25)个月；合并糖尿病12例，高血压19例，高胆固醇血症10例。2组患者各基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法

1.4.1基础治疗 2组患者入院后均给予β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、ACEI等药物常规抗心肌缺血治疗，同时根据患者合并症，给予降血压、降血糖、降血脂对症治疗。

1.4.2对照组 给予氯沙坦钾片(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20070264，规格：50 mg/片)口服，50 mg/次，1次/d；螺内酯片(杭州民生药业有限公司，国药准字H33020070，规格：20 mg/片)口服，20 mg/次，2次/d。连续治疗6个月。

1.4.3观察组 在对照组给药方案基础上加用自拟益气活血通络汤治疗。组方：黄芪20 g，党参、桃仁、丹参、石菖蒲、瓜蒌各12 g，川芎、柴胡、当归、三七粉(后下)各10 g，红花、薤白、甘草各8 g。随证加减：气虚甚者加人参、升麻各8 g；血瘀甚者加水蛭粉5 g；血络不通者加全蝎、蜈蚣各5 g；痰湿者加陈皮、法半夏各8 g；阴虚甚者加麦冬、北沙参各10 g。上述诸药加水800 mL，大火煮沸，再煎至200 mL，1剂/d，于早晚餐后温服。连续治疗6个月。

1.5观察指标

1.5.1左心室重构及舒缩功能指标 2组治疗前后分别采用西门子Sequia512彩色超声诊断仪行超声心动图检查，探头频率4.25 MHz，记录左心室舒缩功能指标[左心室等容舒张时间(IVRT)、左心室短轴缩短率(FS)、左心室射血分数(LVEF)]和左心室重构指标[左心室舒张末期内径(LVEDd)、间隔厚度(LVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室质量指数(LVMI)]。

1.5.2冠脉微循环阻力系数(IMR)、CFR ①采用冠脉造影测定IMR，对造影图进行三维建模，取其中一个心跳周期区域，测量心跳周期区域内血管的长度(L)和冠脉入口压力(Pa)，在最大充血状态下，测量冠脉入口到冠脉狭窄远端的压力降值(△Pi)和血流速度(Vh)，根据公式计算IMR[IMR=(Pa-△Pi)×L/Vh]。②采用冠脉内多普勒血流导丝记录血流参数，将压力导丝经指引导管置入冠状动脉，测定冠脉平均峰值流速(APV)，在冠脉内注入12 mg罂粟碱，测量充血相APV，计算CFR(CFR=充血相APV/基础APV)。

1.5.3临床疗效 根据IMR、CFR及《心脏病学临床指南》[6]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]评定治疗效果。显效：劳力性心绞痛症状消失，CCS分级将至0级或降低2个等级，IMR、CFR均较治疗前提高>75%，中医症状积分减少>60%；有效：劳力性心绞痛症状明显改善，CCS分级降低1个等级，IMR、CFR均较治疗前提高50%～75%，中医症状积分减少40%～60%；无效：治疗后劳力性心绞痛症状及CCS分级无明显改变，IMR、CFR提高<50%，中医症状积分减少<40%。临床总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6统计学方法 研究数据纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析。计数资料采用例(%)表示，组间比较用2检验；正态分布计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组左心室重构指标比较 治疗前2组患者LVEDd、LVST、LVPWT、LVMI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组LVEDd、LVST、LVPWT、LVMI均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且与同期对照组比较观察组各指标更低(P均<0.05)。见表1。

2.22组左心室功能指标比较 治疗前2组患者IVRT、FS、LVEF比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组IVRT、FS、LVEF均较治疗前明显提高(P均<0.05)，且与同期对照组比较观察组各指标更高(P均<0.05)。见表2。

2.32组IMR、CFR比较 治疗前2组患者IMR、CFR比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组CFR均较治疗前明显提高(P均<0.05)，IMR均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且与同期对照组比较观察组IMR、CFR改善更显著(P均<0.05)。见表3。

表1 2组冠状动脉微血管病变患者治疗前后左心室重构各指标比较

组别例数LVPWT/mm治疗前治疗6个月后tPLVMI/(g/m2)治疗前治疗6个月后tP观察组4212.69±0.869.02±0.757.893<0.05144.35±3.72120.93±1.388.215<0.05对照组4212.71±0.8710.61±0.725.712<0.05144.78±3.68132.56±1.435.871<0.05t0.7274.0260.8115.938P>0.05<0.05>0.05<0.05

表2 2组冠状动脉微血管病变患者治疗前后左心室功能各指标比较

表3 2组冠状动脉微血管病变患者治疗前后IMR、CFR比较

2.42组临床疗效比较 治疗6个月后，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组冠状动脉微血管病变患者治疗6个月后疗效比较 例(%)

3 讨 论

据调查，我国约有51%的男性冠心病患者和54%的女性冠心病患者合并心脏微血管问题，且存在冠脉微循环障碍患者的生存率显著下降，CMVD患者在进行冠脉造影检查时无明显异常，但又存在心绞痛症状，甚至会有相应的心电图改变[8]。目前研究认为，CMVD是心肌缺血的主要原因，可引发微血管堵塞，增加急性冠状动脉综合征发生的风险[9]。CMVD所致的微血管堵塞会丢失大量的心肌微血管床，微血管床的损害会影响心肌微循环灌注，减少心外膜冠脉血流，无法充分地营养心肌细胞，使心肌细胞大量坏死，并由此促发炎症反应，促进细胞外基质降解，直接诱导和促进心脏重构，加重心室功能障碍，引发心血管不良事件[10]。目前临床治疗CMVD多采用常规冠脉疾病治疗方法，结合抗心绞痛药物，以综合对症治疗为主，尽管有助于缓解临床症状，但无法有效预防心室重构。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活是心室重构的主要促发因素，且会使心功能持续恶化。氯沙坦是一种血管紧张素(Ang)受体拮抗剂，可通过抑制AngⅡ引发的蛋白合成，抑制动脉血管收缩，阻断RAAS激活对CMVD患者心室重构作用，减轻心肌损伤和心功能恶化[11]。螺内酯是醛固醇受体阻滞剂，可有效降低机体醛固酮含量，抑制K+/Na+交换，起到保钾、利尿作用，还可拮抗RAAS，阻断醛固酮的促炎、促心肌纤维化及重构作用[12]。两药联用可增强CMVD患者心肌收缩力，降低冠状微血管阻力，扩张冠状动脉、小血管及微血管，抑制RAAS，逆转心室重构，还可避免单一应用螺内酯所致的醛固酮逃逸。故本研究对照组采用氯沙坦、螺内酯治疗，结果证实二者合用可改善心室重构和心功能，但有效率有待提高。

中医将小血管、微血管称为孙络，如果络脉发生阻塞，称为络阻，多因气血阴阳亏虚，元气不足，血无气载，使血行缓慢，则必形成瘀凝，痹阻心脉，日久气血津液不能滋养心脉，则发为CMVD[13]。由此可见，CMVD患者病理特点为本虚标实，虚为阴阳气血虚损而使心脉有失濡养，实为血瘀阻络痹阻胸阳，针对上述病机，应以益气活血、通络祛痹为治疗原则[14]。本研究观察组加用自拟益气活血通络汤治疗，黄芪为补气升阳之药，大补后天之气，使气旺血行，通畅心脉，心有所养；党参补脾肺之气，生津养阴；桃仁、红花、丹参、川芎活血通经，活络行气，使气血通顺，增强活血通络之力，且四味药活血化瘀但不伤正气，有助于瘀血去，新血生；柴胡疏泄一身之气机；石菖蒲、瓜蒌开窍化浊，宽胸散结，还可祛痰湿；三七粉止血散瘀；当归补血活血；薤白通阳泄浊，行气导滞；甘草调和诸药。全方配伍共奏益气养阴、活血通络之效，使心脉气血通畅，心有所养，心脉得宁。现代药理研究证实，黄芪、党参补气之药可扩张冠状动脉和小血管、微血管，以改善心肌血供及代谢，还可增强心肌收缩力，保护心功能[15-16]；桃仁、红花可扩张冠脉，抑制血小板聚集，降低血液黏度，抗微血栓形成，改善心肌血流灌注，抑制心肌纤维化[17-18]；当归可扩张冠脉，降低冠脉阻力，改善局部微循环，增加心肌组织和冠脉血流量，改善心肌能量代谢，减轻心肌损伤[19]。

IMR能特异性反映微循环阻力情况，IMR与左心室功能减退呈负相关，可反映微血管功能、心肌损伤程度和心脏功能[20]。冠脉内阻力主要来源于微血管，CFR可测定微血管对刺激的反应能力，能间接反映微血管功能。临床可应用IMR、CFR评估判定冠脉微循环和冠脉微血管临床状态，有助于评价心室重构和心功能情况[21]。左室重构是指左心室质量和体积增加，临床多采用超声心动图检测LVEDd、LVST、LVPWT来评估左心室的体积，LVMI评估左心室重量。IVRT可评估左心室舒张功能，FS反映心脏的收缩和舒张功能，同时结合LVEF能更好地反映心脏收缩功能，若FS和LVEF均降低，说明患者左心室收缩功能很弱，加之IVRT降低，提示心脏舒缩功能均较差。本研究结果显示，观察组治疗后LVEDd、LVST、LVPWT、LVMI及IMR均低于对照组，IVRT、FS、LVEF及CFR均高于对照组；观察组总有效率高于对照组。提示相较于氯沙坦联合螺内酯治疗，结合益气活血通络法能降低微循环阻力，改善微血管功能，预防心室重构，保护心功能。

综上所述，益气活血通络法联合氯沙坦、螺内酯治疗CMVD疗效确切，可改善冠脉微循环，抑制CMVD慢性过程中的左心室重塑，继而有利于改善左室功能。然而，由于本研究治疗时间较短，未对患者进行远期随访，有待进一步深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。