温肾升白方结合艾灸对乳腺癌化疗性骨髓抑制的影响

李思雨,季亚婕,张馨月,陈玮黎,陆 清,李 琼,沙珊焱,薛晓红

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，2018年全球约有新发乳腺癌患者210万，占所有女性新发癌症病例的24.2%；死亡63万，占女性癌症死亡病例的15%[1]。乳腺癌是实体瘤中对化疗最敏感的肿瘤之一，因此化疗在乳腺癌综合治疗中的地位举足轻重，但化疗在抑制肿瘤细胞生长的同时，不可避免地会对机体的正常细胞也造成影响，特别是对造血细胞具有一定的杀伤性，尤其是白细胞和中性粒细胞[2]。化疗引起的白细胞和中性粒细胞降低常影响化疗方案的实施，降低化疗疗效，甚至可导致粒细胞缺乏性发热[3]，不仅增加患者痛苦，影响生活质量，还会成为化疗被迫减量或中止的原因。因此，在化疗同时预防和治疗骨髓抑制非常重要。西医主要采用粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)改善骨髓抑制，但其作用的稳定性较差，白细胞计数快速升高及回落，需反复多次使用该药物，且在改善骨髓抑制的同时带来骨痛、乏力等不良反应，致使许多患者不愿多次使用[4]。化疗所致的骨髓抑制主要表现为神疲气短、头晕倦怠、心悸、舌淡苔薄、脉细弱等，属中医“虚劳”“血虚”范畴[5]。中医认为血是由脾运化的水谷精微和肾精为基本物质，通过多个脏腑的协同作用而化生。如《灵枢·决气》所言：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”《诸病源候论·虚劳经血出候》指出：“肾藏精，精者，血之成也。”故有气血同源、精血同源之说。因此，虚劳的治疗应重视脾气运、肾精足。本研究探讨了灸药结合防治乳腺癌化疗性骨髓抑制的效果，以进一步明确中医药的治疗优势。

1 资料和方法

1.1诊断标准 西医诊断标准：乳腺癌诊断参考第2版《乳腺肿瘤学》[6]，病理诊断参考《WHO Classification of Tumours of the Breast，2012)》[7]，病理学诊断为必须条件；根据临床检查及手术病理结果，参照美国癌症联合委员会(AJCC)第七版癌症分期标准作出分期诊断,属于≤pT3、≤pN3、cM0期。中医诊断标准：诊断参照第2版《实用中医外科学》[8]中乳岩标准，中医证候诊断参考中华中医药学会标准《肿瘤中医诊疗指南》(ZYYXH/T135-156-2008)。

1.2纳入标准 ①符合西医诊断标准和中医辨证标准；②女性患者；③年龄18～80岁；④病理证实为原发性乳腺癌；⑤术后预计可完成化疗并同意接受化疗；⑥化疗前白细胞和中性粒细胞正常；⑦同意参加临床试验观察并能配合按期随访；⑧签署书面知情同意书并注明日期。

1.3排除标准 ①曾接受过全身化疗或放疗者；②肝肾功能明显异常(血清ALT/AST高于正常上限值2.5倍或以上，血清肌酐≥150 μmol/L)者；③存在严重心脏病在内的其他主要脏器疾病者；④合并其他原发性恶性肿瘤者；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥3个月内接受过其他研究用药或参与了其他临床试验者；⑦处于任何原因不能配合研究者；⑧研究者认为可能给患者带来明显风险或混淆研究结果而应该排除者。

1.4一般资料 选取2018年1月—2019年6月在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺科治疗的原发性乳腺癌患者261例为受试者，按照1∶2的比例随机分为对照组87例和灸药组174例。本研究经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审核通过(2016-070-03)。

1.5干预方法 ①2组均由研究者根据患者病理报告和全身情况，参照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017年版)》[9]决定化疗策略(辅助化疗还是新辅助化疗，化疗药物和方案为含蒽环类、紫杉类、蒽环紫杉联合或者其他等)，化疗4～8个周期。参照《中国重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中的临床应用专家共识(2015年版)》[10]，当患者骨髓抑制达到Ⅱ级及以上时, 均给予rhG-CSF支持，直至白细胞和中性粒细胞升至正常范围。②灸药组给予艾灸及温肾升白方治疗。艾灸取神阙、气海、关元、足三里(双)、三阴交(双)；艾条选用汉医牌精致温灸纯艾条(南阳产),截为1.5 cm长的艾条段，以保证其大小及密度达到相同的规格。从化疗结束后第2天开始，在早餐后8:00—9:00施灸(辰时，辰为振，阳气振动勃发的时刻),操作时充分暴露穴位,点燃艾条后对准穴位施灸,灸火距皮肤2～3 cm,以患者感局部温热而不灼痛、局部皮肤呈现红晕为度。每穴每次灸约15 min，灸毕轻轻按摩穴位，每天1次，直至下次化疗开始前1 d为止。同时于每次化疗的第7天起至下个周期化疗前1 d(避开胃肠道反应急性期)，每日服用温肾升白方，药物组成：黄芪30 g、党参12 g、炒白术9 g、茯苓12 g、南沙参12 g、枸杞子30 g、仙灵脾12 g、巴戟天12 g、石见穿30 g、莪术30 g、鹿角片10 g、补骨脂15 g、制黄精15 g、苦参30 g，颗粒剂由岳阳医院中心药房提供。将一日量中每一袋药物放入同一容器内，倒入温水约50 mL，搅拌至颗粒基本溶解，再加适量开水稀释，分2次温服。

1.6观察指标 ①记录2组每个化疗周期总体白细胞计数、中性粒细胞计数[于每个化疗周期的化疗后第7天左右(前后1 d)检测]及该周期rhG-CSF使用剂量；②分层比较不同化疗方案(蒽环类和紫杉类)和不同月经状态(未绝经和已绝经)患者白细胞、中性粒细胞计数；③监测2组患者肝肾功能和艾灸及温肾升白方的安全性，记录治疗结束时不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组患者完成研究情况及基线信息比较 本研究中对照组脱落4例，灸药组脱落7例，最终对照组83例、灸药组167例完成研究。2组患者入组时的年龄、月经状态、化疗方案、白细胞计数、中性粒细胞计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组原发性乳腺癌患者基线资料比较

2.22组患者总体血白细胞和中性粒细胞计数比较 化疗前4个周期，灸药组血白细胞和中性粒细胞计数均明显高于同期对照组(P均<0.05)；化疗后4个周期，2组血白细胞和中性粒细胞计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

2.32组患者使用rhG-CSF剂量比较 化疗前4个周期，灸药组使用rhG-CSF剂量明显少于同期对照组(P均<0.05)；化疗后4个周期，2组使用rhG-CSF剂量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

2.42组不同化疗方案化疗患者血白细胞和中性粒细胞计数比较 化疗前4个周期，灸药组使用蒽环方案化疗者血白细胞和中性粒细胞计数均明显高于对照组使用蒽环方案化疗者(P均<0.05)，2组使用含紫杉方案化疗者血白细胞和中性粒细胞计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4及表5。

表2 2组原发性乳腺癌患者总体血白细胞和中性粒细胞计数比较[Q2(Q1，Q3),×109/L]

表3 2组原发性乳腺癌患者使用rhG-CSF剂量比较[Q2(Q1，Q3),μg]

2.52组不同月经状态患者血白细胞和中性粒细胞计数比较 化疗前4个周期，灸药组已绝经者血白细胞和中性粒细胞计数均明显高于对照组已绝经者(P均<0.05)，2组未绝经者血白细胞和中性粒细胞计数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表6及表7。

2.62组患者治疗安全性比较 2组患者在治疗结束时肝肾功能均无异常，灸药组患者未出现与中药和艾灸治疗相关的不良反应。

表4 2组原发性乳腺癌不同化疗方案治疗患者血白细胞计数比较[Q2(Q1，Q3),×109/L]

表5 2组原发性乳腺癌不同化疗方案治疗患者血中性粒细胞计数比较[Q2(Q1，Q3),×109/L]

3 讨 论

乳腺癌归于历代中医文献中“乳岩”“石榴翻花发”范畴，其基本病机为正气不足，如《医学汇编·乳岩附论》指出“正气虚则为岩”。乳腺癌术后患者体内余邪未清，其基本病机是正气虚耗，余毒蛰伏。全国名老中医陆德铭老先生据此病机提出“扶正祛邪”的组方大法，其创立的“乳癌术后方”可有效抑制术后复发转移，减轻不良反应，提高生活质量[11-13]。温肾升白方是在“乳癌术后方”扶正祛邪的基础上，更重视对化疗减毒增效的作用，强调五脏气血阴阳的关联性，以气虚阴阳为纲，应用补气药益气生血而立的协定方。《脾胃论》说“血不自生，须得生阳气之药，血自旺矣”，《灵枢·决气》说“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”，《诸病源候论·虚劳精血出候》说“肾藏精，精者，血之所成也”，《素问·痿论》说“肾主骨生髓”，这些论述均强调应加强益气补血、健脾补肾的治法。温肾升白方中生黄芪、党参、白术、茯苓健脾益气，顾护后天，使气血生化有源；仙灵脾、肉苁蓉、巴戟天、鹿角片温补肾阳，调补冲任，固摄先天，以增强正气抗邪的能力；南沙参、枸杞子养阴生津；莪术、石见穿活血化痰解毒；苦参清热燥湿，制黄精、补骨脂益肾填精。全方配伍扶正兼祛邪，又体现了“精血同源”和“气血同源”的理论，照顾先天与后天，共奏益气养阴、健脾补肾之效。

表6 2组原发性乳腺癌不同月经状态患者血白细胞计数比较[Q2(Q1，Q3),×109/L]

表7 2组原发性乳腺癌不同月经状态患者血中性粒细胞计数比较[Q2(Q1，Q3), ×109/L]

本研究同时采用艾灸先后天同补，温肾阳填精补血。取穴中足三里属足阳明胃经之合穴，具有助消化、理脾胃、补虚弱、调气血作用；三阴交为足三阴经所会之处，属脾经，为后天之精生成、运行之主脉，是肝、脾、肾三经循行的枢纽，可健脾益血、调肝补肾[14]。神阙、气海、关元属任脉，任脉源于胞宫，总督全身精、血、津、液，其中关元系三阴、任脉之会，为精血之室，艾灸关元可补肾壮阳、调理冲任、理气和血、强身健体[15]；气海穴与肺气息息相关，主一身之气机，有通调气机、补虚固本之效；神阙穴“一穴系全身”，温补元阳，通行全身阳气。

本研究结果显示，化疗前4个周期，灸药组白细胞和中性粒细胞计数均明显高于同期对照组，使用rhG-CSF剂量明显少于同期对照组。说明温肾升白方结合艾灸治疗可明显抑制骨髓抑制，分析其原因如下：白细胞、中性粒细胞源于骨髓，中医理论认为肾为先天之本，主骨生髓，灸药结合温肾益精，则骨髓充盛；脾为后天之本，主生血统血，为气血生化之源，灸药结合健脾益气，顾护气血之源。健脾益肾，顾护先后天之本，故而可有效缓解化疗期间白细胞、中性粒细胞降低。

本研究分层分析显示，灸药组使用蒽环方案化疗者白细胞和中性粒细胞计数均明显高于对照组使用蒽环方案化疗者，2组使用紫杉方案化疗者白细胞和中性粒细胞计数比较差异不明显，说明温肾升白方结合艾灸治疗可明显改善使用蒽环类化疗患者骨髓抑制。究其原因，可能与化疗药物对细胞毒性作用机制不同有关：蒽环类药物在抑制肿瘤细胞生长的同时，会主要从以下两方面造成骨髓抑制，其一是直接杀伤以粒细胞为主的白细胞或抑制粒细胞核酸合成，阻碍细胞分裂；其二是损伤骨髓造血干细胞和骨髓微环境，骨髓生成能力下降或骨髓造血功能衰竭[15-16]。紫杉类主要通过抑制微管，阻碍细胞G2和M期有丝分裂，导致患者外周血白细胞、中性粒细胞减少[17]。相关药理研究发现，黄芪多糖有一定保护骨髓微环境的作用，从而改善化疗所致的骨髓抑制；白术有促进血细胞恢复的作用[18-19]。因此，温肾升白方可能通过保护骨髓微环境，促进血细胞恢复来改善蒽环类导致的骨髓抑制。

本研究中灸药组已绝经者白细胞和中性粒细胞计数均明显高于对照组已绝经者，提示肾升白方结合艾灸治疗可明显改善已绝经患者化疗期间骨髓抑制。《黄帝内经·素问》中《上古天真论》中记载：“女子七岁肾气盛，齿更发长……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”该篇明确指出肾气对女性一生生理变化的重要性。随着年龄的增长，肾气渐衰，与年轻的未绝经患者相比，已绝经患者任脉虚，太冲脉衰少，肾气不充，加之外来化疗的攻伐，进一步损伤渐衰之肾气，故而其骨髓抑制情况较重，通过灸药结合温肾健脾，平衡消长，对老年患者起到更明显的“温肾益精”作用，使老年患者获益更明显。

在整个研究过程中，2组患者肝肾功能、血脂指标等均无明显异常，说明温肾升白方及艾灸无明显肝肾功能损害，安全可靠。

综上所述，温肾升白方结合艾灸可有效防治乳腺癌化疗性骨髓抑制，能够减少rhG-CSF的临床用量,其中蒽环类化疗患者及已绝经患者获益更为明显，且该疗法安全，值得临床推广使用。但本研究病例数有限，研究结论有待大样本、多中心临床研究证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。