意识障碍患者意识水平评估方法研究进展

宋薛艺，李哲，王国胜，方明珠，刘明月

(郑州大学第五附属医院康复医学科，河南郑州 450000)

意识障碍(disorders of consciousness,DOC)是指严重脑损伤导致的意识丧失状态，主要包括昏迷、植物状态(vegetative state,VS)/无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)和最小意识状态(minimal consciousness state,MCS)[1]。目前DOC的发病机制并未完全明确，有研究认为，意识障碍可能是一种“断开联系综合征”[2]。在急性脑损伤后，患者可能会昏迷一段时间，在此期间可能并不知道自己和周围的环境。昏迷可能发生在脑干网状系统的结构或代谢损伤，或广泛的双侧脑损伤之后。昏迷状态通常不会超过4周，在此之后，患者可演变为脑死亡(即脑干功能永久丧失)，也可完全恢复意识，或转归为VS或者MCS。这可能是其病情改善的端点，也可能是进一步恢复意识的一个临时阶段[3]。

1 我国DOC现状

在中国，DOC的研究和临床治疗开展已有很长的历史。中国人口基数大，颅脑损伤发生率高，各地区的救治水平参差不齐，导致昏迷而变成DOC的患者人数众多。而中国的传统文化思想使得家属一般不会选择放弃治疗，使得DOC患者的数量更为庞大[4]。我国每年大约新增7～15万例的DOC患者，总治疗费至少需300～500亿元/年。DOC患者的精准评估与治疗方案的制定及预后预测密切相关，因此，精准评估DOC患者的意识水平尤为重要。

2 DOC的评估

目前临床常用的意识评估方法，包括行为学量表评估、神经电生理学评估、神经影像学评估以及血清标志物评估。行为学量表便于操作，价格低廉，但主观性强；神经电生理学及神经影像学评估方法准确性较高，但不易于操作且价格高昂。

2.1 行为学量表评估

针对意识障碍患者，临床最常用的量表主要包括格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)、全面无反应量表(full outline of unresponsiveness,FOUR)和改良后昏迷恢复量表(the coma recovery scale-revised,CRS-R)等。GCS量表是急性脑损伤患者意识评估的最佳选择。但其对于鉴别MCS患者并不敏感，且对于如眼外伤等其他原因导致睁闭眼障碍的患者无法精准评估[5]。FOUR去除了GCS中的言语能力，可以鉴别出闭锁综合征患者[6]。CRS-R量表可以协助诊断意识水平，指导DOC患者治疗方案的制定，并对其预后做出预测[7]。有研究发现，CRS-R对VS和MCS的鉴别较为敏感[8]。此外，还有感觉模式评估与康复技术(sensory modality assessment and rehabilitation technique,SMART)量表、WHIM(wessex head injury matrix)量表以及痛觉昏迷(nociception coma scale-revised, NCS-R)量表。WHIM 量表能够发现MCS患者缓慢恢复时的微小行为变化，SMART更适合长期监测患者意识水平的微小变化[9]。

行为学量表在对意识障碍患者意识水平评估的应用中，有一定的局限性。视知觉或运动功能障碍的患者，因无法对特定的指令做出相应的反应，会影响评估的准确性[10]。意识障碍患者的“无反应”并不代表其意识丧失[11]。因此，仅凭行为学量表对DOC患者意识水平评估是极不准确的[12]，有学者研究显示其误诊率高达40%以上。

2.2 神经电生理学评估

从临床最常用的神经电生理学评估手段有：脑电图(electroencephalographic,EEG)、诱发电位(evoked potential,EP)及经颅磁刺激联合脑电图(transcranial magnetic stimulation-electroencephalographic,TMS-EEG)。

2.2.1 EEG

2.2.1.1 常规EEG

常规EEG通过分析脑电波的频率、波幅及波形等特征来对脑功能进行评估，被广泛用于评估昏迷患者的预后[13]。当脑组织受到损伤后，脑电节律性会发生相应的变化，大脑活动减慢，且与损伤的严重程度成正比，多由正常节律的α波转变为频率较慢的δ波和θ波。多数研究认为，中度偏慢的脑电频率，尤其是以α节律为主的脑电背景提示患者预后较好[14]；而重度慢波或脑电波幅弥漫性降低(如弥漫性慢波、爆发性抑制、α昏迷、θ昏迷等)则提示患者预后不良[15]。有学者认为，(δ+θ)/(α+β)比值越大，患者预后状况越差；(δ+θ)/(α+β)=5.432可作为诊断VS及MCS的界限[16]。Estraneo等[17]对37例UWS/VS患者和36例MCS患者进行了EEG检查，结果发现，UWS/VS患者的异常脑电节律较MCS患者更明显。也有学者通过分析DOC患者脑电图发现，DOC患者的网络特征为整体信息处理(网络整合)受损和局部信息处理(网络隔离)增加，大范围脑功能网络的整合程度随意识水平的降低而降低，但单依据静息态脑电图尚无法准确区分VS及MCS[18]。

2.2.1.2 脑机接口(brain-computer interface, BCI)

目前应用最广泛的是基于EEG的BCI系统，即给予患者某些特定指令，通过EEG记录患者执行指令时的相关脑电信号，来推测患者意识水平的恢复情况。如出现这些成分则意味着患者成为MCS，功能性交流的出现则意味着意识的恢复[19]。Xiao等[20]对15例DOC患者进行BCI评估，发现BCI可以弥补行为学量表的局限性；二者结合评估患者的意识水平，能够提高鉴别VC与MCS的准确性。

2.2.2 EP

EP具有较强的客观性，且可以规避睡眠所产生的干扰。在临床上，脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potentials, BAEP)、体感诱发电位(somatosensory evoked potentials, SEP)及事件相关电位(event related potential,ERP)是最常用的诱发电位，均可用于评估DOC患者的预后[21]。

2.2.2.1 ERP

ERP是EP的长潜伏期成分，视觉ERP要求坐位且无视觉障碍，听觉ERP则对患者姿势要求不高。听觉ERP主要包括失匹配负波(mismatch negativity,MMN)、P300、N100和N400等[22]。

MMN对意识水平的评估具有一定作用。在一项研究中，MMN对昏迷后恢复的预测灵敏度和特异性分别为89.7%、100%，但目前仍无统一标准将MMN评定结果应用于评定不同意识水平。

P300能反映理解分析等高级思维活动，进而在一定程度上预测DOC患者的预后。多数研究认为，VS和MCS患者的P300潜伏期延长且振幅降低。Soldatovic-Stajic等[23]研究发现，P300潜伏期与患者病情的严重程度呈正相关；有学者认为，P300潜伏期可能反映了大脑的效率，P300振幅则反映了高级信息处理或认知能力；还有学者认为，振幅的高低与患者的预后正相关，即振幅越高、预后越好，振幅越低、预后越差[24,25]。

N100是一个巨大的负电位，在没有任务需求的情况下，由不可预测刺激，尤其是听觉刺激引起。有研究显示，在严重的TBI中，N100潜伏期正常的患者预后较好，而预后较差的患者潜伏期更长，振幅更低[26]。N400被认为是对一系列有意义刺激的反应，包括视觉和听觉词汇、首字母缩略词、手语符号、图片、环境声音和手势等。

在ERP中，MMN、P300和N100是DOC觉醒的重要预测因素，而N400显示了高级语义信息处理能力，可能与UWS和MCS的恢复有关。

2.2.2.2 BAEP和SEP

BAEP通过声音对耳进行刺激，通过电极传导使神经细胞发生电活动，不受患者生理变化、药物因素影响，可直接反映脑干功能状态，却不能显示大脑皮层功能，而少数昏迷患者脑干未发生损伤，其听觉功能仍可正常工作，此时BEAP可能是正常的[27]。但通常潜伏期延长且波幅降低，或Ⅴ波消失的患者，该类患者约90%将发生严重预后不良或死亡，或长期处于VS状态。

SEP能够检测大脑半球及丘脑功能的改变，反映相关受损位置神经功能变化。宋合保等[28]对DOC患者进行SEP N20检测，发现双侧均存在N20的患者预后良好，仅单侧存在者病情趋于稳定，而双侧N20均消失的患者死亡率较高、预后极差。有研究认为，BAEP V波和SEP N20成分的缺失可能提示预后不良，但并不代表二者的存在意味着患者意识水平的提高。de Biase等[29]研究发现，部分患者出现 BAEP V波和SEP N20成分，且其CRS-R评分高于其他患者，但差异无统计学意义(P>0.05)，因此不能用于鉴别VS和MCS。BAEP和SEP只能评估初级感觉功能，无法评估记忆、注意及言语等高级认知功能，而高级认知功能才是VS和MCS之间的差异，因此，BAEP和SEP不能用于UWS/VS和MCS的鉴别。

2.2.3 TMS-EEG

TMS-EEG技术可减少常规EEG因环境或药物等因素产生的干扰。TMS-EEG技术通过EEG记录经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)作用于特定脑功能区后引发的皮质电活动，反映了脑的有效连接。其优点是时间分辨率高，且不需要受试者主动参与。有研究发现，VS患者出现的是类似深睡眠的基础反应，而MCS及意识恢复的患者却是与正常人相似的复杂反应。但该研究仅能鉴别VS和MCS，而MCS及意识清楚的受试者则无法分辨[30]。

TMS-EEG在鉴别VS和MCS方面优于其他评估方法，但其数据伪迹多，且缺乏规范统一的分析方法，因此，TMS-EEG目前尚未能广泛应用于DOC患者意识水平的评估[27]。

2.3 神经影像学评估

神经影像学评估可以有效避免主观因素的影响，并且能够精准辨别出数次评估结果之间的细微变化，在意识水平评估方面有重要价值。现阶段用于DOC患者意识水平评估的神经影像学评估方法主要有CT、功能磁共振检查(functional magnetic resonance image,fMRI)、正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)及弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)等。

2.3.1 fMRI

相较通过于单一行为学量表和体格检查进行意识水平的评估，通过fMRI检测皮质含氧血红蛋白浓度评估DOC患者意识水平，提高了诊断的准确性。

静息态的分析方法不要求受试者执行任何指令，可行性较高。任务态则使用各种形式的刺激测试大脑对各种刺激的反应性[31]。一项对51例DOC患者的研究发现，6个典型静息态功能网络的内在功能连通性与CRS-R评分相关，而听觉网络中的连通性在22例患者中判断出几乎所有的VS患者[32]。一系列研究表明，fMRI可帮助鉴别VS和MCS。有研究发现，DOC患者前扣带皮质区激活，其中MCS比VS的激活更明显。前扣带皮质的信号减低程度与患者意识水平有关[33]。

2.3.2 DTI

DTI可以显示脑损伤的部位、性质及严重程度，相较于常规影像学手段而言，DTI更能发现反映残余意识的指标，且能排除DOC患者由于自发性运动在常规MRI检查中导致的伪影[34]。

2.3.3 PET

PET通过测量关键脑区的葡萄糖摄取与代谢水平，评估DOC患者不同脑区活动水平及相应的残余意识。有学者采用18F-氟脱氧葡萄糖PET评价静息态脑代谢，成功区分VS与闭锁综合征[35]。金莹莹等[36]在对80例DOC患者的研究中发现，左侧半球感兴趣区18F-FDG VS组最低，MCS组在丘脑、基底节区显著高于VS组；但在右侧半脑，MCS组除了小脑区，其余感兴趣区均高于VS组，这意味着从VS到MCS过程中，最先恢复右侧半脑组织的糖代谢，即先恢复右侧半脑的脑功能。夏天[38]的研究也印证了这一结论。

静息态fMRI提高了评估的准确性，而任务态fMRI提高了结果的特异性，但因其对病人的要求高且价格高昂，目前尚未能广泛应用于意识水平的评估。水肿导致的水分子扩散不均对DTI评估急性脑损伤干扰较大[2]。有文献表明，机体意识水平恢复的大脑葡萄糖代谢阈值尚不明确，该阈值变化量对意识水平恢复的影响也未得到证实，因此PET对DOC患者意识水平的评估仍需进一步研究[37,38]。

2.4 血清标志物评估

血清标记物测定敏感性强且易于操作。目前评估常用的血清标记物包括神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、S100β、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)等。但此方面的临床研究较少，未来仍需大量的相关研究。

S100β是中枢神经系统受损的标志物之一，研究表明，血清中S100β水平越高，患者预后越差[39]。NSE是脑损伤的另一标志物，当脑组织受到损伤时，NSE从神经细胞中释放，因此NSE水平高低可直接反映脑组织受损程度，同时NSE变化量也可作为中枢神经系统损伤的定量指标。然而针对NSE是否能对患者意识水平起到鉴别作用，目前仍不明确。

3 小结

目前，尚没有可以精确鉴别UWS/VS和MCS的评估方法。行为学量表受患者自身状况及操作者评估技能干扰，准确性不高；血清标记物对不同病因导致的DOC患者意识水平的评估仍无确切标准；神经电生理学评估手段目前仍不完善，TMS-EEG伪迹较多，且缺乏统一的数据处理方法；BCI假阴性率较高，且DOC患者经常出现觉醒波动、疲劳和注意维持困难，复杂的特定指令或刺激、持续时间以及检测结果的重复性，往往会影响结果的准确性；神经影像学评估可以补足神经电生理学评估方法的部分缺点，二者结合则可对DOC患者的意识水平进行更精确的评估。总之，未来的研究必定是联合应用多指标，开展多中心、大样本的研究，使评估结果更精准。