争做中国医药创新之“先锋军”——记晨伫（杭州）生物科技有限公司创始人白晨

周晴晴

白晨

“我很开心他有了扩展人工智能的能力用在药物设计和医学方面的打算，特别是他想到了使用我的计算方法去尝试添加新的研究元素，将生物机理和动力学信息引入传统的药物设计中去。这个想法目前还没有被制药行业使用，我认为它有很大的成功机会……当疫情结束，我一定会亲自去我们在杭州的公司，帮助分析、指导动力学和机理上的研究。我衷心祝愿晨伫（杭州）生物科技有限公司和支持它的人都能够取得巨大成功！”一段来自2013年诺贝尔化学奖得主——阿里耶·瓦谢尔（Arieh Warshel）教授的祝言为这个名为“晨伫科技”的“新生”医药科技企业带来了莫大的肯定与发展的自信，其中提到的药物设计的前沿手段也为我国生物医药领域变革谋求了一种新的可能。而“他”这一代称，指的则是晨伫（杭州）生物科技有限公司（以下简称“晨伫科技”）创始人，香港中文大学（深圳）医学院、生命健康学院助理教授，广东省珠江青年拔尖人才，深圳市孔雀人才——白晨。即便众多“标签”在身，但当走近他时会发现，他是一位纯粹的创业者、科研工作者。

晨伫科技的创立绝非偶然或冲动，而是白晨在领域内多年沉淀，深思熟虑而结出的硕果。目前，我国医药产业通过数十年的蓬勃生长，已经逐渐从“跟踪模仿”稳步迈向“原始创新”。在如此百年未有之大变局的时代背景下，于化学领域求学数年、在生物化学结合领域积极实践的白晨，从“健康中国”战略指引的前行方向中精准捕捉到了其职业生涯的发展机遇。他决心带领团队将药物靶标的机理、动力学研究创新性地与AI药物设计相结合，在“晨”光熹微之际，打造出一条全新的AI药物研发路线。

博观而约取

与阿里耶·瓦谢尔教授的相遇还要追溯至白晨“初出茅庐”的科研成长时期。在此之前，上海交通大学的求学经历已经为他在神经网络算法和计算化学方面打下了坚实的理论基础，此后在美国布兰迪斯大学（Brandeis University）度过的5年时间更让他开阔了科研视野，进一步完善了对行业的认知。其间，他不仅在导师朱迪斯·赫兹菲尔德（Judith Herzfeld）教授的指导下开发出了一种全新的亚原子力场——LEWIS系列第三代，“它使用显式电子，可比隐式电子更高效地被赋予极化性和反应性”；还成功推动了第一代LEWIS的落地应用，并将其推广至水合氢离子和氢氧根离子的表面倾向、自电离和电中和的研究之中。

而阶段性成功的短暂欣喜远不足以使白晨停下挑战自我的步伐，“博士毕业后，我对用计算方法研究复杂生物大分子机器这一课题很感兴趣，因此选择加入了阿里耶·瓦谢尔教授的团队”。正是这种无惧跳出科研舒适圈的拼搏与努力，让白晨收获了这位科学巨匠的高度赞誉：“白晨曾经在南加州大学长期从事我的研究助理工作，在那里，他展示了深刻的思想和对生物医药的浓厚兴趣。”这也同时为成功邀请诺奖得主担当晨伫科技的重要支撑力量埋下了伏笔。而白晨自己也在博学精思之后，逐渐开启了大尺度生物分子机器的多维度建模和计算模拟与药物开发方面的研究。

2020年11月，白晨正式回国加入香港中文大学（深圳），并建立起了自己的课题组。“我们课题组致力于对各类重要大分子生物体系开展结构、功能、机理和药物开发方面的研究工作。同时以这些机理研究为驱动力，结合人工智能技术，开展创新小分子、大分子药物研发工作。我希望能够将实验室的研究成果实现产业化，又不想‘假手于人’，所以在今年注册成立了晨伫生物科技有限公司，致力于创新药物的研发工作。”这是公司的创立宗旨，也是白晨的科研决心。

厚积而薄发

“机理研究是理解靶点蛋白工作过程以及药物分子如何影响这个过程的基础，创新药物研发是分子机理研究的延伸。”这是白晨奉为圭臬的科研方针，也是其在公司埋首研发时，对合作伙伴常挂在嘴边的谆谆叮嘱。有此感悟，仍是源自其深厚的学术积淀。

白晨发现，如果不搞清楚蛋白活化的机理，则极有可能在制药过程中导致严重错误。对此，他解释道：“传统的AI药物设计主要关注提高小分子与靶标蛋白非活性态和（或）活性态这两个稳定状态的亲合力继而对以此为AI模型的核心数据进行训练，而忽略了药物分子对过渡态能量及能垒的影响。这样的后果就是，蛋白的活化工作过程就是一个‘黑盒子’，而这可能会带来严重的错误。”但碍于科技的发展水平，过去人们疏于注意这一点实为“情有可原”。

香港中文大学（深圳）医学院生命与健康科学学院瓦谢尔计算生物研究院同仁合影

首先，对蛋白质过渡态的捕捉和机理研究都非常难。过渡态构象在实验层面是无法获得的，其存在时间往往只有几到几十飞秒（10-15秒），业内普遍采用的XRD和cryo-EM技术来不及对其进行捕捉。此外，在计算模拟方面，一个靶点蛋白一般包含几万个氨基酸原子，在如此大的自由度下进行构象从非活化到活化态的转化和采样，无疑是为科研人员提出了巨大挑战。最后，如何将伴随构象转化过程的物理、化学事件（例如ATP水解、ADP解离等）与构象变化耦合起来得到完整的工作路径，又是一个令学界冥思苦想的难题。“无论何种研究，其得到的结果必须经得起同行评议的检验和推敲，并且理论预测的结果要能和实验符合。能把这件事做好，绝非易事。”白晨补充道。

“要攻克这些关卡，机理研究就需要和AI技术相结合。”在本质上，药物分子设计是要去探索一个化学空间，找到有药效的分子。但因为药物分子的化学空间过于庞大（约为1060），相当于宇宙中所有原子的总和，所以只有使用AI技术才能够充分探索。那么，训练数据的好坏就成了影响人工智能模型性能的决定性因素。确定这一点后，白晨率领团队创新性地引入了分子对靶标蛋白机理影响的动力学信息，通过这些数据提高了AI训练的“天花板”。“对此我可以自信地说，晨伫科技目前是世界范围内第一家有能力做到这一点的药物研发公司。”白晨坚定道。

另外，据白晨透露，这一科研思维已经得到了众多行业专家的认可。他们不仅在公司内部构建了志同道合的创业团队，除瓦谢尔教授外，还吸纳了许多教授级科研人才。在他们的支持下，晨伫科技聚力打造了一个从靶点发现，靶标蛋白出发，经历机理研究、AI药物（大分子、小分子、偶联药物）设计，从而得到先导化合物，进行实验检测的创新药物研发平台，并在此基础上开启了多条研发管线。“我们选择的靶标蛋白类型丰富且极具代表性，目前包括了酶、离子通道、G蛋白偶联受体等，这些都是特别重要的药物靶点。其中，进展最快的管线已经完成了前期的药物分子设计，即将进入分子合成及临床前生化实验验证阶段。”这意味着，晨伫科技的第一个化合物可能不日产出。

虽然锋芒初现，但一款创新药物从研发到成功上市，绝对是一个长期且持续的攻关过程，不可能毕其功于一役，因此更需要业内多家公司、众多有识之士的勠力同心、通力合作。白晨也深谙此理，他说：“晨伫科技将始终坚持以创新为本，专注于整个流程最前期的药物发现阶段，致力于为业内提供更可靠的先导化合物，做好原创医药的‘先锋军’，然后再不断提高自身的研发实力，向更重要、更难的药物靶点发起冲锋。只希望在不远的将来，我和我背后的团队能够和业内同仁一起推动国内原研药的成功，为更多人的健康事业保驾护航。”