术前外周血炎症指标在腮腺恶性肿瘤中的诊断及预后价值分析

秦 硕， 李 冉， 李春梅， 李光辉， 孙明磊

（1.郑州大学第一附属医院口腔颌面外科，河南 郑州 450052；2.郑州人民医院口腔科，河南 郑州 450052）

唾液腺恶性肿瘤约占头颈部恶性肿瘤的1%～3%，占全身恶性肿瘤的0.3%[1]，包括20多种组织病理学亚型。其中，腮腺恶性肿瘤约占唾液腺恶性肿瘤的15%～35%[2]，常见的病理学类型有黏液表皮样癌、腺样囊性癌、导管癌、鳞状细胞癌、腺泡细胞癌、上皮-肌上皮癌、肌上皮癌、分泌癌和恶性多形性腺瘤等。

腮腺恶性肿瘤典型的症状为肿瘤生长迅速、面部疼痛、面神经功能障碍、肿瘤组织侵犯周围组织等，通常只有25%～35%的患者有典型症状[3]。目前，超声、电子计算机体层成像（computed tomography，CT）、磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）、细针穿刺活检术等常被用于腮腺肿瘤的初步诊断。其中，超声、CT、MRI等影像学检查能较为确切地反映病变大小、位置及与周围组织的关系，但对病理类型的鉴别缺乏特异性[4]。目前，细针穿刺活检术是唯一可以提供病变组织细胞学信息的检查手段，尽管该方式创口较小，但仍为一种有创的检查，可能会刺激肿瘤细胞，甚至有发生肿瘤种植并加速肿瘤生长的风险[5]，加之仅在病变组织的某一位点进行穿刺，诊断信息可能有限。

癌症相关炎症是癌症的第七大特征[6]，肿瘤微环境中的炎症因子在肿瘤发生、发展、侵袭和转移中起着重要作用[6]，是肿瘤发展的标志[7]。血小板/淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）及全身炎症反应指数（SIRI）可综合反映肿瘤患者体内的炎症及免疫状态，其中，高PLR、NLR被认为是多种癌症的不良预后指标[8]，其数值增高多考虑因外周血中性粒细胞、血小板绝对值增高和/或淋巴细胞绝对值降低。为探讨PLR、NLR及SIRI对腮腺恶性肿瘤的诊断及预后预测的价值，本研究采用病例对照的研究方法，以腮腺恶性肿瘤（研究组）和腮腺良性肿瘤（对照组）患者为研究对象，回顾分析了2组患者术前外周血炎症指标及患者的临床病理资料。

1 资料和方法

1.1 一般资料

采用病例对照研究的方法，回顾分析2014年1月—2017年6月于郑州大学第一附属医院接受手术治疗的腮腺肿瘤患者的临床资料，将恶性肿瘤并行根治性切除术的患者纳入研究组，同期性别和年龄差异无统计学意义的良性肿瘤患者纳入对照组。研究组纳入标准：①临床病理资料及随访信息完整；②术后病理诊断为腮腺恶性肿瘤；③全身情况良好；④术前1个月内无感染性疾病发生。对照组纳入标准：①临床病理资料及随访信息完整；②患者均为首次确诊的腮腺良性肿瘤。研究组排除标准：存在远处转移。2组共同的排除标准：①患有其他部位的恶性肿瘤；②术前接受过放化疗等其他治疗；③1个月内曾患感染性疾病或接受过其他部位的手术；④1个月内服用过激素或抗生素等影响血常规结果的药物。本研究通过医院伦理委员会审批（批准号：2019-KY-305）。

1.2 资料收集

收集符合纳入标准的患者资料，包括年龄、性别，术前血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞计数，影像学资料、术后病理结果及预后情况等。血液学指标均采用术前1周内晨起空腹静脉血血常规检验结果。计算公式：PLR=血小板计数/淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，SIRI=中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数。

1.3 随访

随访方式包括门诊、住院和电话联系，观察终点为肿瘤复发和/或转移的日期，无进展生存时间即从手术至首次复发和/或转移的时间。未复发和/或转移的患者以末次随访时间为止，末次随访时间为2021年10月1日。

1.4 统计学分析

应用SPSS软件（Statistic 23.0）、GraphPad Prism8软件进行分析。组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验法，生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。应用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算曲线下面积，确定诊断腮腺恶性肿瘤的最佳临界值及其敏感度和特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究组患者214例，其中男性119例（54%），女性95例（46%），年龄50.08±16.16（9～85）岁。组织病理类型：黏液表皮样癌69例（32.24%）、导管癌30例（14.02%）、鳞状细胞癌30例（14.02%）、腺样囊性癌20例（9.35%）、腺泡细胞癌20例（9.35%）、上皮-肌上皮癌10例（4.67%）、分泌癌8例（3.74%）、恶性多形性腺瘤8例（3.74%）、肌上皮癌3例（1.4%）、嗜酸细胞癌3例（1.4%）及其他类型肿瘤13例（6.07%）。淋巴结转移23例（10.75%）。

2.2 研究组与对照组PLR、NLR和SIRI的对比

如图1所示，研究组PLR为179.70±79.03，显著高于对照组的114.30±39.29，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组NLR为2.75±1.31，高于对照组的1.96±0.93，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究 组SIRI为1.69±1.38，显著高于对照组的0.95±0.79，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图1 研究组和对照组PLR、NLR、SIRI的差异性比较Figure 1 Comparison of PLR、NLR and SIRI between the research group and control group

2.3 PLR、NLR、SIRI对腮腺恶性肿瘤诊断的ROC曲线及诊断分析价值

PLR、NLR、SIRI对腮腺恶性肿瘤诊断的ROC曲线下面积分别为0.863（95%CI：0.811～0.916）、0.773（95%CI：0.695～0.851）和0.917（95%CI：0.875～0.961）。当约登指数最大时，PLR、NLR、SIRI的最佳临界值为分别为141.07、2.33、1.10；敏感度分别为62.1%、51.4%、57.0%；特异度分别为81.0%、86.0%、79.0%（图2）。以最佳临界值为界，将研究组分别分为PLR≤141.07组和PLR＞141.07组、NLR≤2.33组和NLR＞2.33组和SIRI≤1.10组和SIRI＞1.10组。

图2 PLR、NLR和SIRI对腮腺恶性肿瘤生存预测的敏感度和特异度Figure 2 The sensitivity and specificity of survival prediction of PLR、NLR and SIRI for malignant parotid gland tumor

2.4 腮腺恶性肿瘤患者预后影响因素分析

全组中位随访时间为43（1～68）个月，46例患者（21.6%）在随访期间病情进展，其中复发11例、转移35例，转移部位以肺部多见。单因素分析结果（表1）显示，T分期、N分期、PLR、NLR及SIRI是影响研究组患者预后的危险因素（P＜0.05）。多因素分析结果（表1）显示，PLR、NLR及SIRI是影响研究组患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。图3为生存分析结果。

图3 腮腺恶性肿瘤患者PLR、NLR及SIRI因素的生存分析Figure 3 Survival analysis of PLR,NLR and SIRI factors in patients with malignant parotid gland tumor

表1 影响研究组患者预后的单因素及多因素分析Table 1 Univariate and multivariater analyse of factors affecting the prognosis of patients in research group

2.5 不同PLR、NLR和SIRI组患者临床病理特征的比较

将不同PLR、NLR和SIRI组患者的年龄、性别、T分期、N分期、TNM分期进行比较，结果（表2）显示，高PLR组和低PLR组患者TNM分期的差异具有统计学意义（P＜0.05）；高NLR组和低NLR组患者T分期的差异具有统计学意义（P＜0.05）；高SIRI组和低SIRI组患者性别、TNM分期的差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表2 不同PLR、NLR和SIRI分组腮腺恶性肿瘤患者临床病理特征比较Table 2 Comparison of clinicopathological features in patients with malignant parotid gland tumor between different PLR,NLR and SIRI groups

3 讨论

腮腺恶性肿瘤是发病率最高的唾液腺恶性肿瘤，通常瘤体生长较快、形态不规则、边界不清楚，且具有浸润性，严重时皮肤受累并发生面神经功能障碍。肿瘤的进展与机体的炎症反应、病理特征等密切相关。肿瘤的浸润可导致瘤体周围组织崩解、破坏，诱发炎症反应，同时炎症介质会破坏细胞内环境的稳定性，导致细胞异常增殖，最终促进肿瘤基质细胞和新生血管的形成[9]。中性粒细胞、血小板和淋巴细胞能反映机体的炎症反应和免疫状态。活化的中性粒细胞可直接或间接刺激肿瘤生长[10]，淋巴细胞的减少可作为多种癌症的独立预后因素[11]，血小板可以保护肿瘤细胞免受宿主免疫反应，从而促进肿瘤细胞存活。在肿瘤环境中，血小板和肿瘤细胞通过旁分泌信号和细胞直接接触等方式相互调节，促进肿瘤细胞迁移和侵袭[12]。单一的中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数可能会受到诸多因素的影响，但PLR、NLR和SIRI相对稳定。PLR的升高通常伴随着血液中白细胞介素-17水平的上升和肿瘤 相 关 巨 噬 细 胞 （tumor-associated macrophage，TAM）的增加，TAM与肿瘤血管生成、浸润和生长有关[13]。NLR已被引入作为多种类型恶性肿瘤的预后因素，包括转移性黑色素瘤[14]、前列腺癌[15]、大肠癌[16]、肝细胞癌[17]等。SIRI是一种较为新颖的炎性指标，可反映全身的炎症状态。有研究表明，SIRI与预后相关，可以反映肿瘤负荷[18]，当肿瘤负荷超过一定程度时，肿瘤细胞快速生长，抗原提呈细胞无法识别呈递的肿瘤抗原，导致肿瘤细胞呈对数生长。

目前，应用PLR、NLR和SIRI预测腮腺恶性肿瘤预后的报道较少。Damar等[19]最先发现NLR在腮腺良恶性肿瘤中的诊断价值，且NLR越高，肿瘤分期越高，并认为NLR可作为早期诊断腮腺恶性肿瘤的生物标志物。Cheng等[20]发现腮腺恶性肿瘤患者中，以NLR=2.48为临界值，低NLR组10年生存率为68%，高于高NLR组的58%。本研究通过病例对照研究发现，研究组PLR、NLR、SIRI分别约为179.70、2.75、1.69，显著高于对照组的114.30、1.96、0.95，表明高PLR、NLR、SIRI可能与腮腺恶性肿瘤的发生密切相关，有助于早期诊断。根据ROC曲线，PLR、NLR和SIRI的最佳临界值分别为141.07、2.33、1.10时，诊断腮腺恶性肿瘤的特异度较高，可减少误诊的可能，对术前明确诊断价值较高；但其敏感度偏低，仍存在漏诊的可能，这可能与本研究的样本量较少有关，因此，不推荐将其作为腮腺恶性肿瘤初筛的检查手段。本研究发现，术前PLR、NLR和SIRI均是影响腮腺恶性肿瘤患者术后预后的影响因素。术前高PLR、NLR、SIRI组患者的术后无进展生存时间明显低于低PLR、NLR、SIRI组患者，同时也发现，PLR、NLR和SIRI均是影响预后的独立危险因素，提示术前高PLR、NLR及SIRI可能与患者不良预后密切相关。与患者临床病理特征关系的进一步分析发现，高PLR组中的Ⅲ期和Ⅳ期患者比例高于低PLR组，高NLR组中T2期患者比例显著高于低NLR组，高SIRI组中男性和Ⅲ、Ⅳ期患者比例明显高于低SIRI组，表明PLR、NLR及SIRI可能与肿瘤大小和临床分期相关，数值越高提示肿瘤分期越差。

综上所述，术前外周血炎症指标PLR、NLR和SIRI具有经济、方便、可靠、创伤性小等优点，术前可对腮腺肿瘤的性质进行评估，数值越高提示恶性肿瘤可能性越大；并可对腮腺恶性肿瘤患者的预后进行预测，数值越高则提示不良预后的可能性越大。虽然本研究发现，术前外周血PLR、NLR、SIRI可作为腮腺良恶性肿瘤及恶性肿瘤预后的评价指标，但今后仍需进行进一步验证。